STEROIDINIAI HORMONAI: STRUKTŪRA, SINTEZĖ, VEIKIMO MECHANIZMAS - BIOLOGIJA - 2025

Kad steroidų hormonų yra gaminamos medžiagos, endokrininių liaukų ir yra išleidžiamos tiesiai į kraujotakos sraute, kuris veda į audinius, kur daryti savo fiziologinį poveikį. Bendrasis jo pavadinimas kilęs iš to, kad jo pagrindinė struktūra turi steroidinį branduolį.

Cholesterolis yra pirmtakas, iš kurio sintetinami visi steroidiniai hormonai, suskirstyti į progestagenus (pavyzdžiui, progesteroną), estrogenus (estronas), androgenus (testosteronas), gliukokortikoidus (kortizolį), mineralokortikoidai (aldosteronas) ir vitaminas D.

Steroidinio hormono (kortizolio) struktūros palyginimas su tos pačios cheminės prigimties molekule (vitaminu D3) (Šaltinis: originalus įkėlėjas buvo Palladijus angliškoje Vikipedijoje. Via Wikimedia Commons)

Nors skirtingi steroidiniai hormonai turi skirtingus molekulinius skirtumus, kurie suteikia jiems skirtingas funkcines savybes, galima sakyti, kad jie turi pagrindinę struktūrą, būdingą jiems ir kurią apibūdina 17 anglies atomų ciklopentanoperhidrofenantrenas.

Steroidų struktūra

Steroidai yra labai įvairaus pobūdžio organiniai junginiai, kurie turi bendrą pagrindinį branduolį, susidedantį iš trijų žiedų, susidedančių iš šešių anglies atomų (cikloheksanų) ir vieno iš penkių anglies atomų (ciklopentano), susiliejimo.

Ši struktūra taip pat žinoma kaip „ciklopentanperhidrofenantrenas“. Kadangi žiedai yra tarpusavyje susiję, bendras anglies atomų, kurie jį sudaro, skaičius yra 17; tačiau dauguma natūralių steroidų turi metilo grupes prie 13 ir 10 anglies atomų, kurie reiškia atitinkamai 18 ir 19 anglies atomus.

Cyclopentaneperhidrofenantreno keturių žiedų policiklinės struktūros schema (Šaltinis: NEUROtiker per Wikimedia Commons)

Daugelis natūralių steroidų junginių taip pat turi vieną ar daugiau grupių, turinčių alkoholio funkciją žiedo struktūroje, todėl vadinamos steroliais. Tarp jų yra cholesterolis, turintis alkoholio funkciją prie anglies 3 ir šoninę angliavandenilio grandinę anglies atomų, prijungtų prie anglies 17; atomai, sunumeruoti nuo 20 iki 27.

Steroido struktūra. Vaizdas pakeistas iš „MarcoTolo“ / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Be šių 17 anglies, steroidinių hormonų struktūroje gali būti dar 1, 2 arba 4 šie atomai, kuriems yra atpažįstami trys steroidų tipai: C21, C19 ir C18.

C21

C21, kaip ir progesteronas bei antinksčių kortikosteroidai (gliukokortikoidai ir mineralokortikoidai), yra gaunami iš „nėštumo“. Jame yra 21 anglies atomas, nes prie pagrindinio žiedo 17 yra pridėtos dvi metilo grupės - anglies 13 ir 10 - ir du šoninės grandinės angliavandeniliai, prijungti prie C17, kurie iš pradžių, esant cholesteroliui, buvo 8 angliavandeniliai. .

C19

C19 atitinka lytinius hormonus, turinčius androgeninį aktyvumą, ir yra gaunami iš „androstano“ (19 anglies atomų), būtent tokios struktūros, kuri išlieka, kai nėštumas netenka dviejų C17 šoninės grandinės anglių, kurias pakeičia hidroksilas arba ketonų grupė.

C18

C18 steroidai yra moteriški hormonai arba estrogenai, sintetinami daugiausia moterų lytinėse liaukose ir kurių išskirtinė savybė, palyginti su kitomis dviem steroidų rūšimis, yra metilo, pritvirtinto prie anglies 10 padėtyje, nebuvimas.

Sintezės metu iš cholesterolio susidaro fermentinės modifikacijos, kurios keičia angliavandenilių skaičių ir skatina tam tikrų struktūros angliavandenilių dehidrogenaciją ir hidroksilinimą.

Sintezė

Ląstelės, gaminančios steroidinius hormonus, yra pirmiausia antinksčių žievėje, kur gaminami gliukokortikoidai, tokie kaip kortizolis, mineralokortikoidai, tokie kaip aldosteronas, ir vyriški lytiniai hormonai, tokie kaip dehidroepiandrosteronas ir androstenedionas.

Vyriškos lyties lytinės liaukos yra atsakingos už androgenų, įskaitant jau minėtus hormonus ir testosteroną, gamybą, tuo tarpu kiaušidžių folikulai, pasiekę brandą, gamina progesteroną ir estrogenus.

Visų steroidinių hormonų sintezė prasideda nuo cholesterolio. Šią molekulę gali sintetinti ląstelės, gaminančios steroidinius hormonus, tačiau daugiausia šios ląstelės gauna iš mažo tankio lipoproteinų (MTL), esančių cirkuliuojančioje plazmoje.

Antinksčių hormonų sintezė (Šaltinis: endokrininės sistemos gydytojas per „Wikimedia Commons“)

- Sintezė antinksčių žievės lygyje

Antinksčių žievėje išskiriami trys sluoksniai, iš išorės vadinami atitinkamai glomerulų, fascikulinėmis ir retikulinėmis zonomis.

Glomeruluose daugiausia sintetinami mineralokortikoidai (aldosteronas), fascikuliniuose gliukokortikoiduose, tokiuose kaip kortikosteroonas ir kortizolis, ir tinklainiuose androgenuose, tokiuose kaip dehidroepiandrosteronas ir androstenedionas.

Gliukokortikoidų sintezė

Pirmasis sintezės žingsnis įvyksta mitochondrijose ir susideda iš fermento, vadinamo cholesterolio desmolaze, priklausančio citochromo P450 superšeimai, dar žinomo kaip „P450scc“ arba „CYP11A1“, kuris skatina pašalinti 6 iš prie C17 prijungtos šoninės grandinės anglies atomai.

Veikiant desmolazei, cholesterolis (27 anglies atomai) paverčiamas rasedenolonu, kuris yra junginys, turintis 21 anglies atomą, ir yra pirmasis iš C21 tipo steroidų.

Pregnenolonas pereina prie sklandaus endoplazminio retikulumo, kur, veikdamas fermento 3β-hidroksisteteroido dehidrogenazę, jis dehidrogenizuojamas 3 anglies alkoholio grupės hidroksilo grupėje ir tampa progesteronu.

Veikdamas 21β-hidroksilazę, dar vadinamą „P450C21“ arba „CYP21A2“, progesteronas hidroksilinamas prie anglies 21 ir virsta 11-deoksikortikosteroonu, kuris grįžta į mitochondrijas ir kuriam fermentas 11β-hidroksilazė („ P450C11 “arba„ CYP11B1 “) virsta kortikosteroonu.

Kita sintezės linija fascikulinėje zonoje, kuri baigiasi ne kortikosteroonu, o kortizoliu, įvyksta, kai rasedenolonas arba progesteronas 17-hidroksimelaze („P450C17“ arba „CYP17“) yra hidroksilinami 17 padėtyje ir paverčiami į 17-hidroksipregnolonas arba 17-hidroksiprogesteronas.

Tas pats fermentas, jau minėtas, 3β-hidroksisteroidų dehidrogenazė, kuris paverčia rasedenoloną progesteronu, taip pat paverčia 17-hidroksipregnoloną 17-hidroksiprogesteronu.

Pastarąjį iš eilės perneša du paskutiniai fermentai, gaminantys kortikosterooną (21β-hidroksilazę ir 11β-hidroksilazę) atitinkamai į deoksikortizolį ir kortizolį.

Gliukokortikoidiniai veiksmai

Pagrindiniai antinksčių žievės zona fascikle gaminami gliukokortikoidai yra kortikosteronas ir kortizolis. Abi medžiagos, bet ypač kortizolis, veikia platų spektrą veiksmų, turinčių įtakos medžiagų apykaitai, kraujui, gynybai ir žaizdų gijimui, kaulų mineralizacijai, virškinamajam traktui, kraujotakos sistemai ir plaučiams.

Kalbant apie metabolizmą, kortizolis stimuliuoja lipolizę ir riebalų rūgščių, kurios gali būti naudojamos kepenyse, formuojant ketonų kūnus ir mažo tankio baltymus (MTL), išsiskyrimą; sumažina gliukozės įsisavinimą ir lipogenezę riebaliniame audinyje bei gliukozės įsisavinimą ir panaudojimą raumenyse.

Tai taip pat skatina baltymų katabolizmą periferijoje: jungiamojo audinio, raumenų ir kaulų matricoje ir taip išskiria amino rūgštis, kurios gali būti naudojamos kepenyse plazmos baltymų sintezei ir gliukoneogenezei. Tai papildomai stimuliuoja gliukozės absorbciją žarnyne, padidindama SGLT1 pernešėjų gamybą.

Pagreitėjusi gliukozės absorbcija žarnyne, padidėjusi kepenų gamyba ir sumažėjęs šio angliavandenio panaudojimas raumenyse ir riebaliniame audinyje skatina padidėjusį gliukozės kiekį kraujo plazmoje.

Kalbant apie kraują, kortizolis skatina krešėjimo procesą, skatina neutrofilų granulocitų susidarymą ir slopina eozinofilų, bazofilų, monocitų ir T limfocitų susidarymą. Taip pat slopina uždegiminius mediatorius, tokius kaip prostaglandinai, interleukinai, limfokinai, histaminas. ir serotoninas.

Apskritai galima sakyti, kad gliukokortikoidai trikdo imuninį atsaką, todėl juos galima naudoti terapiškai tais atvejais, kai šis atsakas yra perdėtas ar netinkamas, pavyzdžiui, autoimuninių ligų atveju arba atliekant organų persodinimą, siekiant sumažinti atmetimas.

- Androgenų sintezė

Androgenų sintezė antinksčių žievės lygyje vyksta daugiausia tinklainės zonoje ir iš 17-hidroksipregnolono bei 17-hidroksiprogesterono.

Tas pats 17α-hidroksilazės fermentas, kuris gamina dvi ką tik paminėtas medžiagas, taip pat pasižymi 17,20 lipazės aktyvumu, kuris pašalina du C17 šoninės grandinės anglies junginius ir pakeičia juos keto grupe (= O).

Šis paskutinis veiksmas angliavandenilių skaičių sumažina dviem ir sukuria C19 tipo steroidus. Jei veiksmas atliekamas su 17-hidroksipregnenolonu, rezultatas yra dehidroepiandrosteronas; Jei paveikta medžiaga, priešingai, yra hidroksiprogesteronas, tada produktas bus androstenedionas.

Abu junginiai yra vadinamųjų 17-ketosteroidų dalis, nes jie turi ketonų grupę prie 17 anglies.

3β-hidroksisteroidinė dehidrogenazė taip pat paverčia dehidroepiandrosteroną androstenedionu, tačiau dažniausiai tai yra tai, kad pirmasis sulfonokinazė paverčiama dehidroepiandrosterono sulfatu, esančiu beveik vien tik retikulinėje zonoje.

Mineralokortikoidų (Aldosterono) sintezė

Zonos glomerulozėje trūksta fermento 17α-hidroksilazės, jis negali sintetinti kortizolio ir lytinių hormonų 17-hidroksisteroidų pirmtakų. Ji taip pat neturi 11β-hidroksilazės, tačiau ji turi fermentą, vadinamą aldosterono sintetaze, kuris iš eilės gali gaminti kortikosteroną, 18-hidroksikortikososteroną ir mineralokortikoidą aldosteroną.

Mineralokortikoidų veiksmai

Svarbiausias mineralokortikoidas yra aldosteronas, sintezuojamas antinksčių žievės zonoje glomerularis, tačiau gliukokortikoidai taip pat demonstruoja mineralokortikoidų aktyvumą.

Aldosterono mineralokortikoidinis aktyvumas vystosi distalinio nefrono kanalėlių epitelio lygyje, kur jis skatina natrio (Na +) reabsorbciją ir kalio (K +) sekreciją, taip prisidedant prie šių jonų lygio išsaugojimo. kūno skysčiai.

- Vyriškų lytinių steroidų sintezė sėklidėse

Sėklidžių androgenų sintezė vyksta Leidžo ląstelių lygyje. Testosteronas yra pagrindinis androgenų hormonas, gaminamas sėklidėse. Jos sintezė apima pradinį androstenediono gamybą, kaip anksčiau aprašyta androgenų sintezei antinksčių žievės lygyje.

Androstenedionas yra paverčiamas testosteronu veikiant fermentui 17β-hidroksisteteroido dehidrogenazei, kuri keto grupę ant anglies 17 pakeičia hidroksilo grupe (OH).

Kai kuriuose audiniuose, kurie yra testosterono taikinys, jis yra sumažintas 5α reduktazės būdu iki dihidrotestosterono, turinčio didesnę androgeninę galią.

- Moterų lytinių steroidų sintezė kiaušidėse

Ši sintezė vyksta cikliškai, lydima pokyčių, vykstančių moters lytinio ciklo metu. Sintezė vyksta folikulyje, kuris bręsta kiekvieno ciklo metu, kad išlaisvintų kiaušialąstę ir paskui pagamintų atitinkamą geltonkūnį.

Estrogenai sintetinami subrendusio folikulo granulinėse ląstelėse. Subrendusio folikulo teca yra ląstelės, gaminančios androgenus, tokius kaip androstenedionas ir testosteronas.

Šie hormonai pasklinda į kaimynines granuliozės ląsteles, turinčias aromatazės fermentą, kuris jas paverčia estronu (E1) ir 17β-estradioliu (E2). Iš abiejų sintetinamas estriolis.

Sekso steroidų veiksmai

Androgenų ir estrogenų pagrindinė funkcija yra atitinkamai vyriškos ir moteriškos lyties ypatybių vystymasis. Androgenai turi anabolinį poveikį skatindami struktūrinių baltymų sintezę, o estrogenai palaiko osifikacijos procesą.

Moterų lytinio ciklo metu išsiskiriantys estrogenai ir progesteronas yra skirti paruošti moters organizmą galutiniam nėštumui, atsirandančiam dėl apvaisintos subrendusios kiaušialąstės, išsiskiriančios ovuliacijos metu.

Veiksmo mechanizmas

Jei jums reikia atnaujinti savo atmintį apie hormonų veikimo mechanizmą, prieš skaitant toliau, rekomenduojama pažiūrėti šį vaizdo įrašą.

Steroidinių hormonų veikimo mechanizmas yra gana panašus į visus juos. Lipofilinių junginių atveju jie be vargo ištirpsta lipidų membranoje ir prasiskverbia į jų taikinių ląstelių citoplazmą, turinčią specifinius citoplazminius hormono, į kurį jie turi reaguoti, receptorius.

Susiformavęs hormono-receptoriaus kompleksas, jis kerta branduolinę membraną ir, transkripcijos faktoriaus būdu, genome jungiasi su hormono atsako elementu (HRE) arba pirminio atsako genu, kuris savo ruožtu vietoj to jis gali reguliuoti kitus vadinamuosius antrinius atsako genus.

Galutinis rezultatas yra pasiuntinių RNR, kurie yra perkeliami į šiurkštaus endoplazminio retikulumo ribosomas, transkripcijos ir sintezės skatinimas, galiausiai sintetinantys hormono sukeltus baltymus.

Aldosteronas kaip pavyzdys

Aldosterono molekulė

Aldosteronas daugiausia veikia distalinio vamzdelio paskutinę dalį ir surinkimo kanalus, kur hormonas skatina Na + reabsorbciją ir K + sekreciją.

Šio regiono pagrindinių vamzdinių ląstelių luminalinėje membranoje yra epiteliniai Na + kanalai ir „ROMK“ tipo K + kanalai (išorinis inkstų meduliarinis kalio kanalas).

Bazolateralinėje membranoje yra Na + / K + ATPazės siurbliai, kurie nepertraukiamai ištraukia Na + iš ląstelės į bazolaterinę intersticinę erdvę ir įveda K + į ląstelę. Šis aktyvumas palaiko labai mažą Na + koncentraciją ląstelėse ir skatina šio jono koncentracijos gradiento susidarymą tarp kanalėlių ir ląstelių.

Šis gradientas leidžia Na + judėti link ląstelės per epitelio kanalą, ir kadangi Na + praeina atskirai, kiekvienam judančiam jonui išlieka nekompensuojamas neigiamas krūvis, dėl kurio vamzdelio spindis tampa neigiamas intersticio atžvilgiu. T. y., Esant neigiamajai šviesai, sukuriamas transepitelio potencialo skirtumas.

Šis šviesos negatyvas skatina K + išėjimą, kuris dėl didesnės jo koncentracijos ląstelėje ir šviesos negatyvas išsiskiria į kanalėlių spindį, kad galutinai išsiskirtų. Būtent šią Na + reabsorbciją ir K + sekrecijos veiklą reguliuoja aldosterono veikimas.

Aldosteronas, esantis kraujyje ir išlaisvinamas iš zona glomerularis, reaguojant į angiotenzino II poveikį arba hiperkalemiją, prasiskverbia į pagrindines ląsteles ir jungiasi su savo intracitoplazminiais receptoriais.

Šis kompleksas pasiekia branduolį ir skatina genų, kurių ekspresija padidins Na + / K + siurblių, epitelinių Na + kanalų ir ROMK K + kanalų, taip pat kitų baltymų, sintezę ir aktyvumą. Atsakymas, kuris turės visuotinį poveikį Na + susilaikymui organizme ir padidėjusiam K + išsiskyrimui su šlapimu.

Nuorodos

1. Ganong WF: „The Adrenal Medulla & Adrenal Cortex“, 25-asis leidimas. Niujorkas, „McGraw-Hill Education“, 2016 m.
2. Guyton AC, JE salė: antinksčių žievės hormonai, Medicinos fiziologijos vadovėlyje, 13-asis leidimas, AC Guyton, JE Hall (red. Past.). Filadelfijoje, „Elsevier Inc.“, 2016 m.
3. Lang F, Verrey F: Hormonas, Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31-asis leidimas, RF Schmidt ir kt. (Red.). Heidelbergas, „Springer Medizin Verlag“, 2010 m.
4. Voigt K: Endokrininė sistema, In: Physiologie, 6-asis leidimas; R Klinke ir kt. (Red.). Štutgartas, Georg Thieme Verlag, 2010 m.
5. Widmaier EP, Raph H ir Strang KT: Moters reprodukcinė fiziologija, Vander žmogaus fiziologijoje: kūno funkcionavimo mechanizmai, 13-asis leidimas; EP Widmaier et al (red.). Niujorkas, „McGraw-Hill“, 2014 m.