INFLAMASOME: ĮJUNGIMAS IR FUNKCIJOS - BIOLOGIJA - 2025

Inflammasome yra sudėtingas sudarytas iš kelių baltymų domenų, esančių ląstelių citozolį, kurio funkcija yra veikti kaip receptorių ir jutiklius, skirtus įgimtą imuninę sistemą. Ši platforma yra gynybinė kliūtis nuo patogeninių mikroorganizmų patekimo, kuri sukelia uždegiminį atsaką, kurį sukelia kaspazės-1 aktyvacija.

Keletas tyrimų su pelėmis rodo uždegiminės masės vaidmenį pasireiškiant sunkioms visuomenės sveikatos ligoms. Dėl šios priežasties buvo ištirtas vaistų, turinčių įtakos uždegimą, kūrimas siekiant pagerinti uždegimines ligas.

Inflamasomos struktūra. Autorius Haitao Guo, iš „Wikimedia Commons“.

Uždegiminės ląstelės sukelia uždegimines, autoimunines ir neurodegeneracines ligas, tokias kaip išsėtinė sklerozė, Alzheimerio ir Parkinsono ligos. Taip pat medžiagų apykaitos sutrikimai, tokie kaip aterosklerozė, 2 tipo diabetas ir nutukimas.

Jos atradimą padarė tyrėjų grupė, vadovaujama daktaro Tschoppo (Martinonas 2002). Šios struktūros formavimasis yra susijęs su imuninio atsako indukcija, kurios tikslas yra pašalinti patogeninius mikroorganizmus arba veikti kaip ląstelių uždegiminių procesų jutikliui ir aktyvatoriui.

Surinkus šią platformą, stimuliuojamos procaspazė-1 arba procaspazė-11, o tai sukelia kaspazės-1 ir kaspazės-11 susidarymą. Dėl šių įvykių susidaro priešuždegiminiai interleukino-1 tipo citokinai, vadinami interleukin-1 beta (IL-1β) ir interleukinas-18 (IL-18), kurie gaunami iš proIL-1β ir proIL-18.

Uždegiminės struktūros yra svarbios struktūros, kurias aktyvuoja įvairūs PAMP (su patogenais susiję molekuliniai modeliai) ir DAMP (su pažeidimais susiję molekuliniai modeliai). Jie skatina priešuždegiminių citokinų interleukino-1 beta (IL-1β) ir interleukino-18 (IL-18) skilimą ir išsiskyrimą. Juos suformuoja nukleotidus surišančios srities receptoriai (NLR) arba AIM2, ASC ir kaspazė-1.

Uždegiminės suaktyvinimas

Uždegiminės yra kareiviai, kurie atsiranda ląstelės citozolyje. Tokio tipo reakcija atsiranda dėl įtartinų veiksnių, tokių kaip PAMP ir DAMP (Lamkanfi ir kt., 2014). Aktyvavus citoplazminius nukleotidus rišančio domeno (NLR) šeimos receptorius, susidaro kompleksas.

Kai kurie pavyzdžiai yra NLRP1, NLRP3 ir NLRC4, taip pat kiti receptoriai, tokie kaip vadinamieji nėra 2 melanomos (AIM2). Šiai grupei labiau diagnozuota uždegiminė liga yra NLRP3 dėl savo didelės patofiziologinės svarbos infekciniuose ir uždegiminiuose procesuose. Taip pat dalyvauja adapterio baltymas ASC ir efektorinis baltymo kaspazė-1.

Gimė NLRP3

NLRP3 uždegiminė liga atsiranda reaguojant į signalų grupę, kuri gali būti bakterinė, grybelinė, pirmuonių ar virusinė. Be daugelio kitų veiksnių, tokių kaip adenozino trifosfatas (ATP), silicio dioksidas, šlapimo rūgštis, tam tikri poras sukeliantys toksinai (Halle 2008). NLRP3 struktūra parodyta 1 paveiksle.

NLRP3 uždegimas yra suaktyvinamas įvairiais signalais, kurie primena fejerverkus, kurie signalizuoja, kad ši struktūra pradeda veikti. Pavyzdžiai: kalio išėjimas iš ląstelės, į deguonį reaguojančių mitochondrijų (ROS) komponentų gamyba, kardiolipino, mitochondrijų DNR ar katepsino išsiskyrimas.

Molekuliniai signalai, susiję su patogeniniais (PAMP) ar pavojų sukeliančiais (DAMP) mikroorganizmais, ir priešuždegiminiais citokinais (tokiais kaip TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), pažadina NF-kB. Tai yra NLRP3 aktyvavimo signalas. Tai skatina NLRP3, pro-IL1β ir pro-IL-18 bei priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-6, IL-8 ir TNF-α, gamybą.

Vėlesnis signalas liepia NLRP3 nemandagiai surinkti taip, kad tada pasirodytų NLRP3 / ASC / Pro-kaspazės-1 kompleksas, informuodamas kaspazę-1, kad ji turi būti suaktyvinta. Kitas žingsnis skatina pro-IL-1β ir pro-IL-18 subręsti, o IL-1β ir IL-18 yra jų aktyvios formos.

IL-1β ir IL-18 yra citokinai, palaikantys uždegiminį procesą. Taip pat kartu su šiais įvykiais gali pasirodyti apoptozė ir piroptozė.

NLRP3 aktyvavimo modeliai. Autorius: Rjoo317, iš „Wikimedia Commons“.

Uždegiminės funkcijos

NLRP3 uždegiminė medžiaga randama makrofaguose, monocituose, dendritinėse ląstelėse ir neutrofiluose. Tai gali būti angelas, kai jis puola infekcijos sukėlėjus, suaktyvindamas uždegiminį procesą. Arba priešingai, demonas, kuris gali paskatinti įvairių ligų progresą. Tai lemia netvarkingas ir nekontroliuojamas aktyvinimas, kai pažeidžiamas jo reguliavimas.

Daugybė ligų, susijusių su fiziologija ir patologija, yra uždegiminė liga. Pastebėta, kad jis susijęs su negalavimais, susijusiais su uždegimu. Pavyzdžiui, 2 tipo diabetas ir aterosklerozė (Duewell ir kt., 2010).

Kai kurie tyrimai rodo, kad autouždegiminiai sindromai atsiranda dėl problemų, susijusių su NLPR3 reguliavimu, kuris sukelia labai gilų ir netvarkingą lėtinį uždegimą, matyt, susijusį su IL-1β gamyba. Vartojant šio citokino antagonistus, liga sumažina jos kenksmingą poveikį paveiktiems asmenims (Meinzer ir kt., 2011).

Uždegiminių ligų vaidmuo plėtojant ligas

Kai kurie tyrimai parodė, kad uždegimas yra svarbus pažeidžiant kepenų ligas. Imaeda ir kt. (2009) rodo, kad NLRP3 uždegiminis poveikis sukelia acetaminofeno hepatotoksiškumą. Šie tyrimai rodo, kad pelių, gydomų acetaminofenu ir neturinčių NLRP3, mirtingumas yra mažesnis.

NLRP3 uždegiminė funkcija yra žarnyno homeostazės reguliatorius, moduliuodamas imuninį atsaką į žarnyno mikrobiotą. Pelėms, kurioms trūksta NLRP3, mikrobiotos kiekis ir tipas keičiasi (Dupaul-Chicoine ir kt., 2010).

Apibendrinant galima pasakyti, kad uždegiminė masė gali veikti kaip molekulinė platforma, kuri užpuola infekcijas, taip pat tamsiąją pusę - Parkinsono, Alzheimerio, 2 tipo cukrinio diabeto ar aterosklerozės aktyvatorius.

Nuorodos

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Sveikatos ir ligų uždegimas. Gamta 481, 278–286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Uždegiminė: molekulinė platforma, sukelianti uždegiminių kaspazių aktyvaciją ir proIL-beta apdorojimą. Mol Cell, 10: 417-426.
3. „Guo H“, „Callaway JB“, „Ting JP“. (2015). Uždegiminės dalys: veikimo mechanizmas, vaidmuo sergant liga ir terapija. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. „Lamkanfi“, M. ir Dixit, V. M. (2014). Uždegiminių mechanizmai ir funkcijos. Cell, 157, 1013-1022.
5. „Halle A“, „Hornung V“, „Petzold GC“, „Stewart CR“, „Monks BG“, „Reinheckel T“, „Fitzgerald KA“, „Latz E“, „Moore KJ“ ir „Golenbock DT“. (2008). NALP3 uždegimas yra susijęs su įgimtu imuniniu atsaku į amiloidą beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG ir kt. (2010). NLRP3 uždegimas yra reikalingas aterogenezei ir aktyvuojamas cholesterolio kristalais. „Nature“, 464 (7293): 1357–1361.
7. Meinzer U, P kvartalas, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). „Interleukin-1“ skirti vaistai, sergantys šeimine Viduržemio jūros maro liga: atvejų serija ir literatūros apžvalga. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265–271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM ir kt. (2010). Žarnyno homeostazės, kolito ir su kolitu susijusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio kontrolė uždegiminėmis kaspazėmis. Imunitetas, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012