p53 yra apoptozę skatinantis baltymas, veikiantis kaip ląstelių streso jutiklis, reaguodamas į hiperproliferacinius signalus, DNR pažeidimus, hipoksiją, telomerų sutrumpėjimą ir kitus.
Iš pradžių jo genas buvo apibūdinamas kaip onkogenas, susijęs su skirtingomis vėžio rūšimis. Dabar žinoma, kad jis turi auglių slopinimo sugebėjimą, tačiau jis taip pat yra būtinas ląstelių, įskaitant vėžio ląsteles, išgyvenimui.
P53 baltymo struktūra (Šaltinis: Baltymų duomenų bankas. Davidas Goodsellis. „Via Wikimedia Commons“)
Jis turi galimybę sustabdyti ląstelių ciklą, leisdamas ląstelei prisitaikyti ir išgyventi patologinius pažeidimus, arba negrįžtamo pažeidimo atveju gali sukelti ląstelės savižudybę apoptozės arba „senėjimo“ metu, sustabdydamas ląstelių dalijimąsi.
P53 baltymas gali teigiamai arba neigiamai reguliuoti įvairius ląstelių procesus, palaikydamas homeostazę įprastomis sąlygomis.
Išvardytas kaip transkripcijos faktorius, p53 reguliuoja nuo ciklino priklausomą kinazę p21 koduojančio geno, atsakingo už įėjimo į ląstelių ciklą, transkripciją.
Normaliomis sąlygomis ląstelėse yra mažas p53 lygis, nes, prieš aktyvuodamasis, jos sąveikauja su MDM2 baltymu, kuris veikia kaip ubikvitino ligazė, žymėdamas jį skilimu proteasomose.
Paprastai dėl DNR pažeidimo sukeliamas stresas padidina p53 fosforilinimąsi, o tai sumažina MDM2 baltymo jungimąsi. Tai lemia p53 koncentracijos padidėjimą, kuris leidžia jam veikti kaip transkripcijos faktoriui.
P53 jungiasi prie DNR, kad atliktų savo, kaip transkripcijos faktoriaus, funkciją, slopindamas ar skatindamas genų transkripciją. Visos DNR vietos, prie kurių jungiasi baltymai, yra konsensuso sekų 5 'srityje.
Struktūra
P53 baltymo struktūrą galima suskirstyti į 3 sritis:
(1) amino galas, turintis transkripcijos aktyvacijos sritį; 4 iš 6 žinomų baltymų reguliavimo fosforilinimo vietų yra ten.
(2) Centrinis regionas, kuriame yra labai konservuotų sekų blokai, kuriuose yra dauguma onkogeninių mutacijų.
Ši sritis yra reikalinga specifiniam p53 prisijungimui prie DNR sekų. Pastebėta, kad yra ir metalo jonų surišimo vietos, kurios, atrodo, palaiko baltymo konformacinius išdėstymus.
(3) karboksilo galas, kuriame yra oligomerizacijos ir branduolio lokalizacijos sekos; šiame gale yra dar dvi fosforilinimo vietos. Šį regioną mokslininkai apibūdino kaip sudėtingiausią p53.
P53 karboksilo gale yra sritis, kuri neigiamai reguliuoja specifinį p53 jungimosi su DNR gebėjimą.
P53 baltyme yra penki domenai, išsaugoti nuo varliagyvių iki primatų; vienas yra amino terminalo gale, o kiti keturi - centriniame regione.
funkcijos
Nustatytos dvi galimos p53 baltymo funkcijos; pirmasis - skatinti ląstelių diferenciaciją, o antrasis - genetinis kontrolės taškas ląstelių ciklo sustabdymui reaguojant į DNR padarytą žalą.
P53 baltymas indukuoja B limfocituose diferenciaciją nuo ankstyvosios iki pažengusios stadijos, jis dalyvauja pagrindinio histokompatibilumo komplekso išdėstyme.
p53 yra didelis sėklidžių sėklidžių kanalėliuose, ypač tose ląstelėse, kuriose yra mechtozės pachtenito stadija, kurioje ląstelių transkripcija sustoja.
Xenopus Iaevis oocituose ir ankstyvuosiuose embrionuose taip pat yra didelė baltymo p53 koncentracija, o tai rodo, kad jis gali atlikti lemiamą vaidmenį ankstyvame embrionų vystymesi.
Eksperimentai, atlikti su genetiškai modifikuotomis pelėmis, kurioms buvo pašalintas p53 baltymo genas, rodo, kad jo ekspresija nėra būtina ankstyvosiose embriogenezės stadijose, tačiau ji turi svarbų vaidmenį pelių vystymuisi.
P53 suaktyvina DNR pažeidimai, kuriuos sukelia didelis švitinimas ultravioletiniu spinduliu, jonizuojančioji spinduliuotė, mitomicinas C, etopozidas, į ląstelių branduolius įvedant DNR restrikcijos fermentus ir net perinstant DNR in situ.
Ląstelių ciklas
Jei DNR pažeidimas nebus atitaisytas iki replikacinės sintezės ar mitozės, gali įvykti mutageninių pažeidimų plitimas. p53 vaidina pagrindinį vaidmenį kaip pažeidimo detektorius genome ir G1 fazės sergėtojas ląstelių cikle.
P53 baltymas kontroliuoja ląstelių ciklo pažangą daugiausia aktyvuodamas 3 genus: AT, p53 ir GADD45. Tai yra signalo perdavimo kelio dalis, dėl kurios ląstelių ciklas sustoja po DNR pažeidimo.
P53 baltymas taip pat skatina p21 geno, kuris jungiasi su G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk ir ciklino D kompleksais, transkripciją ir slopina jų aktyvumą, sukeldamas pRb (retinoblastomos baltymo) hipofosforilinimą. ) ir tokiu būdu ląstelių ciklo sulaikymas.
P53 baltymas dalyvauja sukeliant p21Waf1 transkripciją, dėl to ląstelių ciklas gali būti sustabdytas G1. Tai taip pat gali prisidėti prie G2 ciklo sustabdymo, sukeldama GADD45, p21, 14-3-3 transkripciją ir slopindama ciklino B transkripciją.
Biocheminius kelius, susijusius su ląstelių ciklo G2 fazės sustabdymu, reguliuoja CdC2, kuris turi keturis transkripcijos taikinius: p53, GADD45, p21 ir 14-3-3.
Patekimą į mitozę taip pat reguliuoja p53, nes šis baltymas neigiamai reguliuoja ciklino B1 geno ir Cdc2 geno ekspresiją. Abiejų sąjunga yra būtina norint patekti į mitozę. Manoma, kad tai įvyksta siekiant užtikrinti, kad ląstelės neišbėgtų nuo pradinio užsikimšimo.
Kitas nuo p53 priklausomas mechanizmas yra jungtis tarp p21 ir proliferuojančio ląstelės branduolinio antigeno (PCNA), tai yra pagrindinis replikacijos DNR polimerazės papildomas subvienetas, reikalingas DNR sintezei ir atstatymui.
Ligos
P53 baltymas, be kita ko, buvo klasifikuojamas kaip „genomo sergėtojas“, „mirties žvaigždė“, „geras policininkas, blogas policininkas“, „navikogenezės akrobatas“, nes jis atlieka svarbias funkcijas tiek patologijose, tiek sergant vėžiu. .
Vėžinės ląstelės paprastai yra sutrikdytos, o jų išgyvenimas ir proliferacija priklauso nuo p53 kontroliuojamų kelių pokyčių.
Dažniausi pokyčiai, pastebimi žmogaus navikuose, yra p53 DNR rišančiame domene, kuris sutrikdo jo gebėjimą veikti kaip transkripcijos veiksnį.
Ligonių, sergančių krūties vėžiu, molekulinė ir imunohistocheminė analizė parodė abejotiną p53 baltymo kaupimąsi naviko ląstelių citoplazmoje, toli nuo įprastos jo vietos (branduolio), o tai, atrodo, rodo tam tikrą naviko funkcinio / konformacinio inaktyvavimo tipą. baltymas.
Daugumoje navikų, ypač sarkomose, pastebimas nenormalus p53 baltymo reguliavimo MDM2 baltymo kaupimasis.
ŽPV išreikštas virusinis baltymas E6 specifiškai jungiasi su p53 baltymu ir skatina jo skaidymąsi.
Tyrėjams p53 baltymas išlieka paradigma, nes dauguma taškinių mutacijų skatina naviko ląstelių branduolio sintezę stabilų, bet „neaktyvų“ baltymą.
Li-Fraumeni sindromas
Kaip minėta, p53 baltymas vaidina lemiamą vaidmenį kuriant daugelio klasių vėžį, o pacientų, sergančių Li-Fraumeni sindromu, šeimos yra linkusios į daugelį jų.
Li-Fraumeni sindromas pirmą kartą buvo aprašytas 1969 m. Tai yra paveldima genetinė liga, kurios pagrindinis mechanizmas susijęs su skirtingomis p53 geno lytinių ląstelių mutacijomis, kurios galiausiai sukelia skirtingą vėžio tipą žmonėms.
Iš pradžių buvo manoma, kad šios mutacijos yra atsakingos už kaulų navikus ir minkštųjų audinių sarkomas, taip pat priešmenopauzinę krūties karcinomą, smegenų auglius, neokortikinę karcinomą ir leukemijas; visi skirtingo amžiaus pacientai, nuo nepilnamečių iki suaugusiųjų.
Šiuo metu daugybė tyrimų parodė, kad šios mutacijos taip pat yra melanomų, skrandžio ir plaučių navikų, kasos karcinomų priežastis.
Nuorodos
- Aylon, Y., ir Oren, M. (2016). P53 paradoksas: kas, kaip ir kodėl? Šaltojo pavasario uosto medicinos perspektyvos, 1–15.
- Chen, J. (2016). P53 ląstelių ciklo sulaikymas ir apoptozinė funkcija naviko iniciacijoje ir progresijoje. Šaltojo pavasario uosto medicinos perspektyvos, 1–16.
- Hainaut, P., ir Wiman, K. (2005). 25 metai p53 tyrimų (1-asis leidimas). Niujorkas: „Springer“.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Laukinio tipo p53 yra ląstelių ciklo tikrinimo taško determinantas po švitinimo. Natl. Acad. Mokslas, 89 (rugpjūčio mėn.), 7491–7495.
- Levine, AJ ir Berger, SL (2017). Epigenetinių pokyčių ir p53 baltymo sąveika kamieninėse ląstelėse. „Genes & Development“, 31, 1195–1201.
- Prives, C., ir Hall, P. (1999). „P53 kelias“. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 naviko slopinimo baltymas: posėdžio apžvalga. „Genes & Development“, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53 mutacijos ir Li-Fraumeni sindromas. Žmogaus mutacija, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, ir Brown, KA (2015). p53: Apsauga nuo navikų augimo, nepaveikianti ląstelių ciklo ir apoptozės. Vėžio tyrimai, 75 (23), 5001–5007.