- Istorija
- Struktūra
- Sintezė
- funkcijos
- Imtuvai
- Uždegimas
- Inhibitoriai
- Susijusios ligos
- Naudojimas klinikiniu būdu
- Prostaglandinų pavyzdžiai
- Nuorodos
Į prostaglandinai yra hormonas - kaip medžiagų gamybai ir vietos veiksmų, itin trumpą gyvenimą, susidedantis iš polinesočiųjų riebalų rūgščių ir deguonies, su įvairiais stipriais fiziologinių padarinių. Juos gamina dauguma eukariotų ir beveik visų organų ir ląstelių tipai.
Prostaglandinai (sutrumpintai PG) savo vardą skolingi tuo, kad pirmą kartą buvo išskirti iš avių prostatos. Jie yra nepakeičiamųjų riebiųjų rūgščių, vadinamų eikosanoidais, šeimos nariai, turintys omenyje, kad turi 20 anglies (graikiškos šaknys „eikosi“, vartojama šiam terminui sudaryti, reiškia dvidešimt).
Šaltinis: Calvero.
Nepaisant daugiafunkciškumo, visi prostaglandinai turi vienodą pagrindinę molekulinę struktūrą. Jie gaunami iš arachidono rūgšties, kuri savo ruožtu yra gaunama iš fosfolipidų ląstelių membranose.
Prireikus jie išsiskiria, naudojami ir skaidomi į neaktyvius junginius, visi jie neemigruojami iš audinių, kur jie sintetinami.
Prostaglandinai nuo hormonų skiriasi tuo, kad: 1) jų negamina specializuotos liaukos; ir 2) nelaikyti ir nevežti toli nuo sintezės vietos. Šis paskutinis faktas yra dėl to, kad jie suyra per kelias sekundes. Tačiau jie kartais vadinami autokoidais arba audinių hormonais.
Istorija
1930 m. R. Kurzrok ir CC Lieb pranešė, kad žmogaus gimdos endometriumas ritmiškai susitraukė ir atsipalaidavo, kai buvo paveiktas spermos. 1935 m. JAV von Euleris pranešė, kad tokio tipo susitraukimai atsirado dėl iki šiol nežinomo tipo nesočiųjų lipidų, kuriuos jis pavadino prostaglandinu.
1957 m. S. Bergström ir J. Sjövall pirmą kartą pranešė apie sintezę iš arachidono rūgšties ir jos kristalinės formos išskyrimą į prostagandiną (PGF 2α ). 1960 m. Šie autoriai pranešė, kad išgrynino antrą prostaglandiną (PGE 2 ).
Nuo 1962 iki 1966 m. S. Bergströmo (bendradarbiaujant su B. Samuelssonu) ir DA van Dorpo komandos pranešė pasiekusios PGE 2 sintezę iš arachidono rūgšties ir išaiškinusios PGF 2α ir PGE 2 kristalų struktūras. .
Šie atradimai leido sintezuoti pakankamą kiekį prostaglandinų, kad būtų galima atlikti farmakologinius tyrimus. 1971 m. JR Vane pranešė, kad aspirinas ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo slopina prostaglandinų sintezę.
1970 m. S. von Euleris ir 1982 m. S. Bergström, B. Samuelsson ir R. Vane už prostaglandinų tyrimus gavo Nobelio medicinos ir fiziologijos premiją.
Struktūra
Prostaglandinai yra gaunami iš hipotetinio lipido, vadinamo prostanoine rūgštimi, turinčio 20 anglies atomų, iš kurių tie, kurių skaičius yra nuo 8 iki 12, sudaro ciklopentano žiedą, o tie, kurie sunumeruoti nuo 1 iki 7, o nuo 12 iki 20, sudaro atitinkamas grandines. lygiagrečios (vadinamos R1 ir R2), kurios prasideda nuo minėto žiedo.
Yra 16 ar daugiau prostaglandinų, dažniausiai žymimų akronimu PG, prie kurio pridedama trečioji raidė (A - I), žyminti ciklopentano žiedo pakaitalus, ir indeksas, sudarytas iš skaičiaus, nurodančio jungčių kiekį. dvigubai R1 ir R2, o kartais ir simboliu, nurodančiu kitas konstrukcines detales.
Pakaitalai ant ciklopentano žiedo gali būti, pavyzdžiui: A = α, β-nesočiųjų ketonų (PGA); E = β-hidroksiketonai (PGE); F = 1,3-dioliai (PGF). PGA - SGN yra pagrindinės prostaglandinų grupės.
PGF 2 atveju santrumpa rodo, kad tai yra F grupės prostaglandinas, turintis du dvigubus ryšius R1 ir R2. PGF α atveju α rodo, kad 9 anglies OH grupė yra toje pačioje ciklopentano žiedo pusėje kaip R1, tuo tarpu PGF β , β rodo priešingai.
Sintezė
Prostaglandinų sintezė padidėja reaguojant į stimulus, kurie ardo ląstelių membranas, pavyzdžiui, cheminius dirgiklius, infekcijas ar mechanines traumas. Uždegiminiai mediatoriai, tokie kaip citokinai ir komplementas, suaktyvina šį procesą.
Fosfolipazės A 2 hidrolizė lemia, kad ląstelės membranoje esantys fosfolipidai virsta arachidono rūgštimi, daugumos eikozanoidų pirmtaku. Ciklooksigenazių (COX fermentų), dar vadinamų prostaglandino H sintetazėmis, katalizė paverčia arachidono rūgštį PGH 2 .
Žmogaus ląstelės gamina dvi ciklooksigenazių izoformas - COX-1 ir COX-2. Jie turi 60% homologiją aminorūgščių lygyje ir yra panašūs trimatėje struktūroje, tačiau juos koduoja genai iš skirtingų chromosomų.
COX-1 ir COX-2 katalizuoja du reakcijos žingsniai: 1) formavimas ciklopentano žiedas ir pridėjus du O 2 molekulių , kad susidarytų PGG 2 ; 2) pavertimą I hidroperoksido grupės į OH grupė, siekiant gauti PGH 2 . Veikiant kitiems fermentams, PGH 2 virsta kitais prostaglandinais.
Nepaisant to, kad katalizuojamos tos pačios reakcijos pakopos, ląstelių vietos, ekspresijos, reguliavimo ir substrato poreikių skirtumai tarp COX-1 ir COX-2 lemia, kad kiekvienas iš jų inicijuoja struktūriškai ir funkciškai skirtingų prostaglandinų sintezę.
funkcijos
Kadangi jų veikimo būdų ir fiziologinio poveikio spektras yra labai platus, sunku sudaryti išsamų ir išsamų prostaglandinų funkcijų sąrašą.
Apskritai šias funkcijas galima suskirstyti pagal du susijusius COX fermentus (neseniai buvo iškeltas trečiojo COX fermento egzistavimas).
COX-1 skatina nuolatinę prostaglandinų, reikalingų kasdieninei kūno homeostazei, sintezę, moduliuojančią kraujotaką, virškinimo ir kvėpavimo sistemos raumenų susitraukimą ir atpalaidavimą, temperatūrą, skrandžio ir žarnyno gleivinės proliferaciją. trombocitų funkcija ir antitrombogenezė.
COX-2 skatina trumpalaikę prostaglandinų sintezę, reikalingą galutiniams fiziologiniams procesams arba gydant ligas ar trauminius pažeidimus, kurie modifikuoja uždegimą, karščiavimą, skausmą, randus, prisitaikymą prie inkstų streso, trabekulinio kaulo nusėdimą. , ovuliacija, placentacija, gimdos susitraukimai ir gimdymas.
Imtuvai
Norėdami atlikti įvairias funkcijas, prostaglandinai turi jungtis prie specifinių receptorių (paviršiaus baltymų, prie kurių jie jungiasi) ant tikslinių ląstelių. Prostaglandinų veikimo būdas galbūt mažiau priklauso nuo jų molekulinės struktūros nei nuo šių receptorių.
Visuose kūno audiniuose yra prostaglandinų receptorių. Nors šie receptoriai turi bendrų struktūrinių ypatybių, jie rodo specifiškumą pirminėms prostaglandinų grupėms.
Pavyzdžiui, PGE 2 rišasi prie receptorių VB, EP 1, EP 2 , EP 3, ir EP 4 ; SGN 2 prisijungia prie IP imtuvo; PGF 2 -aminorūgščių rišasi FP receptoriams; TXA 2 jungiasi su TP receptoriais.
Prostaglandinai ir šie receptoriai veikia kartu su reguliavimo molekulių, vadinamų G baltymais, grupe, gebančia perduoti signalus per ląstelių membranas, vadinamu transdukcija.
Dėl sudėtingo molekulinio mechanizmo G baltymai veikia kaip jungikliai, kuriuos galima įjungti arba išjungti.
Uždegimas
Keturi klasikiniai uždegimo simptomai yra edema, paraudimas, aukšta temperatūra ir skausmas. Uždegimas yra imuninės sistemos atsakas į mechanines traumas, chemines medžiagas, nudegimus, infekcijas ir įvairias patologijas. Tai adaptacija, kuri paprastai leidžia audiniams išgydyti ir atkurti fiziologinę pusiausvyrą.
Nuolatinis uždegimas gali būti susijęs su audinių ir organų pažeidimais, artritu, vėžiu ir autoimuninėmis, širdies ir kraujagyslių bei neurodegeneracinėmis ligomis. Trys prostaglandinai, būtent PGE 2 , PGI 2 ir PGD 2 , vaidina pagrindinį vaidmenį vystant ir gydant uždegimą.
PGE 2 yra gausiausias ir funkciškai įvairus prostaglandinas. Tai kelia didelį susidomėjimą, nes jis yra susijęs su keturiais klasikiniais uždegimo simptomais.
Tai padidina arterijų išsiplėtimą ir kraujagyslių pralaidumą, sukelia edemą, paraudimą ir padidėjusią temperatūrą. Tai sukelia skausmą, nes veikia tiesiogiai nervų sistemą.
SGN 2 yra galingas vazodilatatorius, turintis didelę reikšmę širdies homeostazės reguliavimui. Tai yra gausiausias prostaglandinas artritinių sąnarių sinoviniame skystyje. PGD 2 yra tiek nervų sistemoje, tiek periferiniuose audiniuose. Abu prostaglandinai sukelia ūmią edemą ir skausmą.
Inhibitoriai
Acetilsalicilo rūgštį (AAC) arba aspiriną nuo 1899 m. Pradėjo pardavinėti Vokietijos farmacijos kompanija „Bayer“. 1971 m. Buvo nustatyta, kad aspirinas veikia slopindamas prostaglandinų sintezę.
AAC, acetilinant, sudaro kovalentinį ryšį su ciklooksigenazės fermentų (COX-1, COX-2) aktyvia vieta. Ši reakcija yra negrįžtama ir sukuria neaktyvų AAC-COX kompleksą. Tokiu atveju ląstelės turi gaminti naujas COX molekules, kad atnaujintų prostaglandinų gamybą.
Slopindami prostaglandinų gamybą, sumažėja jų sukeltas uždegimas ir skausmas. Tačiau įtakos turi ir kitos svarbios funkcijos.
Prostaglandinai modifikuoja skrandžio gleivinės, kuri apsaugo skrandį nuo savo rūgščių ir fermentų, regeneraciją. Šios gleivinės vientisumo praradimas gali sukelti opų atsiradimą.
Be AAC, daugelis kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) veikia slopindami prostaglandinų sintezę, inaktyvuodami COX fermentus.
Keletas įprastų NVNU (kai kurie jų firminių pavadinimų skliausteliuose) yra: acetaminofenas arba paracetamolis (Tylenol ® ), diklofenakas (Voltaren ® ), etodolakas (Lodine ® ), ibuprofenas (Motrin ® ), indometacinas (Indocin ® ), ketoprofenas ( Orudis ® ), meloksikamas (Movimex ® ), naproksenas (Naprosyn ® ), piroksikamas (Feldene ® ).
Susijusios ligos
Sutrikimai, susiję su prostaglandinų gamyba ir veikimu, yra susiję su reprodukcinėmis problemomis, uždegiminiais procesais, širdies ir kraujagyslių ligomis bei vėžiu.
Prostaglandinai yra labai svarbūs: 1) lygiųjų raumenų susitraukimui ir uždegimui, kuris veikia menstruacinį ciklą ir gimdymą; 2) imuninis atsakas, turintis įtakos kiaušialąsčių implantavimui ir nėštumo palaikymui; 3) kraujagyslių tonusas, kuris turi įtakos kraujo spaudimui nėštumo metu.
Reprodukcijos problemos, atsirandančios dėl nesėkmingo prostaglandinų reguliavimo, yra dismenorėja, endometriozė, menoragija, nevaisingumas, persileidimas ir nėštumo hipertenzija.
Prostaglandinai kontroliuoja organizmo uždegiminius procesus ir bronchų susitraukimą. Kai uždegimas trunka ilgiau nei įprasta, gali išsivystyti reumatoidinis artritas, uveitas (akies uždegimas) ir įvairios alerginės ligos, įskaitant astmą.
Prostaglandinai kontroliuoja širdies ir kraujagyslių homeostazę bei kraujagyslių ląstelių veiklą. Kai prostaglandinų veikla nepakankama, gali ištikti širdies priepuoliai, trombozė, trombofilija, nenormalus kraujavimas, aterosklerozė ir periferinių kraujagyslių ligos.
Prostaglandinai turi imunosupresinį poveikį ir gali suaktyvinti kancerogenus, skatindami vėžio vystymąsi. Per didelis COX-2 fermento ekspresija gali paspartinti naviko progresavimą.
Naudojimas klinikiniu būdu
Prostaglandinai atsirado 1990 m. Klinikinėje arenoje. Jie yra būtini glaukomos gydymui dėl jų galingo sugebėjimo sumažinti akispūdį.
Prostaciklinas (PGF 2 ) yra stipriausias egzistuojantis trombocitų agregacijos inhibitorius. Tai taip pat skaido jau esančią trombocitų agregaciją kraujotakos sistemoje. Prostaciklinas yra naudingas gydant pacientus, sergančius plautine hipertenzija.
Sintetiniai PGE 1 ir PGE 2 naudojami gimdymui skatinti. PGE 1 taip pat naudojamas, kad arterinis latakas būtų atviras sergant įgimta širdies liga.
Gydymas egzogeniniais prostaglandinais gali padėti tais atvejais, kai trūksta endogeninių prostaglandinų.
Prostaglandinų pavyzdžiai
PGE 2 yra prostaglandinas, esantis įvairiuose audiniuose, todėl jo funkcijos labai įvairios. Jis dalyvauja reaguojant į skausmą, kraujagyslių išsiplėtimą (apsaugo nuo išemijos) ir bronchų susiaurėjimą, skrandžio apsaugą (moduliuoja rūgšties sekreciją ir kraujo tekėjimą iš skrandžio), gleivių gamybą ir karščiavimą.
Endometriume PGE 2 koncentracija padidėja menstruacinio ciklo liutealinėje fazėje ir pasiekia maksimalią menstruacijų metu, tai rodo, kad šis prostaglandinas vaidina svarbų vaidmenį moters vaisingumui.
PGD 2 yra centrinėje nervų sistemoje ir periferiniuose audiniuose. Jis turi homeostatinį ir uždegiminį pajėgumą. Jis yra susijęs su miego kontrole ir skausmo suvokimu. Jis susijęs su Alzheimerio liga ir astma.
PGF 2 α yra lygiuose bronchų, kraujagyslių ir gimdos raumenyse. Jis susijęs su bronchų susiaurėjimu ir kraujagyslių tonusu. Tai gali sukelti abortus.
Tromboksanai A 2 ir B 2 (TxA 2 , TxB 2 ) yra prostaglandinai, esantys trombocituose. Prostaciklinas (PGF 2 ) yra prostaglandinas, esantis arterijos endotelyje.
TxA 2 ir TxB 2 yra vazokonstriktoriai, skatinantys trombocitų agregaciją. PGF 2 yra priešingai. Kraujotakos homeostazė priklauso nuo šių prostaglandinų sąveikos.
Nuorodos
- Curry, SL 2005. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo: apžvalga. Amerikos gyvūnų ligoninių asociacijos leidinys, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NVNU: Naujų triukų mokymasis iš senų vaistų. Europos žurnalas apie imunologiją, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Farmakologijos principai: patofiziologiniai vaistų terapijos pagrindai. Woltersas Kluweris, Filadelfija.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandinai ir širdies ir kraujagyslių sistema: apžvalga ir atnaujinimas. „Cardiothoracic Anesthesia“ žurnalas, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandinai, leukotrienai ir kiti eikozanoidai - nuo biogenezės iki klinikinio taikymo. Wiley-VCH, Veinheimas.
- Miller, SB 2006. Prostaglandinai, susiję su sveikata ir ligomis: apžvalga. Seminarai apie artritą ir reumatą, 36, 37–49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandinai ir susijusios medžiagos. Elsevieras, Amsterdamas.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandinai ir uždegimas. Arteriosklerozė, trombozė ir kraujagyslių biologija, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandinai ir jų rūšys. „PharmaTutor“, 2; 31–37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Biochemijos pagrindai - gyvenimas molekuliniame lygmenyje. Vilis, Hobokenas.