Beta amiloidas (AB) arba beta amiloido peptidas (ABP) yra pavadinimas, suteiktas peptidams, kurių 39–43 aminorūgštys yra nuo 4–6 kDa, o jų molekulinė masė yra amiloido pirmtako baltymo (APP) metabolizmo produktas perdirbant amiloidogeniniu būdu.
Terminas amiloidas (panašus į krakmolą) reiškia faktą, kad šio baltymo nuosėdos primena krakmolo granules, pirmą kartą pastebėtas atsarginiuose augalų audiniuose. Šiandien šis terminas yra susijęs su peptidais ir baltymais, kurie nervų sistemoje naudoja tam tikrą pluošto morfologiją.
Beta amiloido peptido struktūra (savas darbas, per „Wikimedia Commons“)
ABP atitinka APP baltymo transmembraninį C-galinį segmentą. APP koduojantis genas yra 21-oje chromosomoje ir yra pakaitomis sujungtas, dėl kurio susidaro įvairios baltymo izoformos.
Skirtingi variantai arba izoformos yra išreiškiami visame kūne. Vyraujanti smegenų izoforma yra ta, kurioje nėra serino proteazę slopinančio domeno.
Nedidelis ŠNP kiekis vaidina svarbų vaidmenį neuronų vystymuisi ir cholinerginio perdavimo reguliavimui, kuris yra būtinas centrinėje nervų sistemoje. Jo gausa priklauso nuo sintezės ir skilimo pusiausvyros, kuri kontroliuojama fermentiškai.
Svarbi įgimtos ir vėlyvosios Alzheimerio ligos patofiziologinių žymenų dalis yra susijusi su ABP, ypač su senatvinių plokštelių susidarymu dėl per didelio jų nusėdimo neuronų ląstelėse, fibrilinių raiščių ar raiščių susidarymo ir sinapsinės degeneracijos.
Kilmė
ABP atsiranda dėl fermento, suskaidyto APP pirmtako baltymo, kuris yra išreikštas dideliu kiekiu smegenyse ir greitai metabolizuojamas kompleksiškai.
Šis baltymas priklauso 1 tipo transmembraninių glikoproteinų šeimai ir jo funkcija, matyt, yra vezikulinio receptoriaus veikimas motoriniam baltymui Kinesin I. Jis taip pat dalyvauja sinapsių, neuronų transportavimo ir geležies jonų eksporto ląstelėse reguliavime.
APP baltymas sintetinamas endoplazminiame retikulume, yra glikozilinamas ir siunčiamas į „Golgi“ kompleksą, kad vėliau galėtų supakuoti į transportavimo pūsleles, kurios tiekia jį į plazmos membraną.
Jis turi vieną transmembraninį domeną, ilgą N galą ir mažą viduląstelinę C galinę dalį. Fermentinis procesas vyksta dviem skirtingais būdais: ne amiloidogeniniu būdu ir amiloidogeniniu būdu.
Neamiloidogeniniu keliu APP baltymas skaidomas α ir γ membranos sekretinėmis medžiagomis, kurios pjauna tirpių segmentą ir transmembraninį fragmentą, išlaisvindamos C-galinę dalį, kuri greičiausiai suskaidoma lizosomose. Teigiama, kad jis nėra amiloidogeninis, nes nė viename skyriuje nesusidaro pilnas ABP peptidas.
Amiloidogeninis kelias, priešingai, taip pat apima nuoseklųjį BACE1 β-sekretazės ir γ-sekretazės komplekso, kurie taip pat yra neatsiejami membranos baltymai, veikimą.
Α-sekretazės sukeltas skilimas atpalaiduoja baltymo fragmentą, vadinamą sAPPα, iš ląstelės paviršiaus, paliekant mažiau nei 100 aminorūgščių segmentą iš C-galo, įterpto į membraną.
Ši membranos dalis yra supjaustoma β-sekretaze, kurios produktas gali būti kelis kartus perdirbtas γ-sekretazės kompleksu, sukuriant skirtingo ilgio fragmentus (nuo 43 iki 51 aminorūgšties).
Skirtingi peptidai atlieka skirtingas funkcijas: kai kuriuos galima perkelti į branduolį, atliekant genetinį reguliavimą; kiti, atrodo, dalyvauja cholesterolio pernešime per membraną, o kiti dalyvauja formuojant plokšteles ar gumulėlius, toksiškus neuronų veiklai.
Struktūra
Pirminė AB peptido aminorūgščių seka buvo aptikta 1984 m., Tiriant amiloido plokštelių komponentus iš pacientų, sergančių Alzheimerio liga.
Kadangi γ-sekretazės kompleksas gali padaryti neskaidrius pjūvio segmentus, kuriuos išskiria β-sekretazė, yra daugybė ABP molekulių. Kadangi jų struktūros negalima kristalizuoti įprastais metodais, manoma, kad jie priklauso savaime nestruktūruotų baltymų klasei.
Modeliai, gauti iš tyrimų, kuriuose naudojamas branduolinis magnetinis rezonansas (BMR), nustatė, kad daugelis AB peptidų turi antrinę struktūrą α-spiralės pavidalu, kuri gali išsivystyti į kompaktiškesnes formas, priklausomai nuo aplinkos, kurioje jis randamas.
Kadangi apie 25% šių molekulių paviršiaus turi stiprų hidrofobinį pobūdį, įprasta stebėti pusiau stabilius ritinius, kurie lemia β sulankstymą, kurie vaidina esminį vaidmenį tokių peptidų agregacijos būsenose.
Toksiškumas
Šių baltymų neurotoksinis poveikis yra susijęs tiek su tirpiomis formomis, tiek su netirpiais užpildais. Oligomerizacija vyksta tarpląsteliniu būdu, o stambesni konglomeratai yra svarbiausi elementai formuojant senatvines plokšteles ir neurofibrilinius raiščius, svarbius neuropatologijų, tokių kaip Alzheimerio liga, žymenis.
ABP skaidulų struktūra („Boku wa Kage“, per „Wikimedia Commons“)
APP genų, taip pat genų, koduojančių jo perdirbimą išskiriamus sekretus, mutacijos gali sukelti masinį AB peptido nusėdimą, sukeliantį skirtingas amiloidopatijas, įskaitant olandišką amiloidopatiją.
Pabrėžtas ABP vaidmuo išlaisvinant uždegiminio atsako mediatorius ir laisvuosius radikalus, kurie, veikdami ląstelių mirties kaskadą, daro žalingą poveikį centrinei nervų sistemai. Tai taip pat sukelia neuronų pervargimą, sukelia oksidacinį stresą ir skatina gliaudinių ląstelių aktyvaciją.
Kai kurios AB peptido formos sukelia azoto rūgšties susidarymą ir per didelį kalcio jonų antplūdį ląstelėse, padidindamos ryanodino receptorių ekspresiją neuronuose, o tai galiausiai baigiasi ląstelių mirtimi.
Jo kaupimasis smegenų kraujagyslėse yra žinomas kaip smegenų amiloido angiopatija ir būdingas kraujagyslių susiaurėjimui ir kraujagyslių tonuso praradimui.
Taigi esant didelėms koncentracijoms, be savo neurotoksiškumo, ABP kaupimasis silpnina smegenų struktūros kraujotaką ir pagreitina neuronų veikimą.
Kadangi ABP pirmtako baltymas yra užkoduotas 21 chromosomoje, pacientai, sergantys Dauno sindromu (kuriems yra šios chromosomos trisomija), jei jie sulaukia vyresnio amžiaus, labiau linkę sirgti su AB peptidais susijusiomis ligomis.
Nuorodos
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, V. N., Glabe, CG (2016). Amiloido beta oligomerų struktūriniai skirtumai. Biocheminių ir biofizinių tyrimų komunikacijos, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidacinis stresas ir amiloido beta peptidas sergant Alzheimerio liga. „Redox Biology“, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amiloidas beta: struktūra, biologija ir struktūra pagrįsta terapinė raida. „Acta Pharmacologica Sinica“, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., ir Mayor, F. (1993). Ląstelių patologija, susijusi su B-amiloido sankaupomis nedementuojantiems asmenims. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261–268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE ir amiloido beta beta peptidų neurotoksiškumas sergant Alzheimerio liga. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Amiloido beta peptidas: chemiko perspektyvos vaidmuo sergant Alzheimeriu ir virpėjimu. „Chemical Reviews“, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerio liga: amiloido kaskados hipotezė. Mokslas, 256 (5054), 184–185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloido beta peptidas, TAU baltymas ir Alzheimerio liga. „Cubana Invest Biomed“, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloidas beta: lemiamas Alzheimerio ligos veiksnys. Medicinos principai ir praktika, 24 straipsnio 1 dalis, 1–10.
- Selkoe, didžėjus (2001). Smegenų amiloido voratinklių valymas. Neuronas, 32, 177–180.
- Yao, ZX ir Papadopoulos, V. (2002). Beta-amiloido funkcija pernešant cholesterolį: sukelia neurotoksiškumą. FASEB žurnalas, 16 (12), 1677–1679.