INKRENTAI: TIPAI IR JŲ STRUKTŪRA, FUNKCIJOS, VEIKIMO MECHANIZMAS - BIOLOGIJA - 2025

Kad Inkretinai yra skrandžio ir žarnyno hormonai, kad stimuliuoja sekreciją fiziologinių koncentracijos insulino. Šis terminas šiuo metu vartojamas norint nurodyti du skirtingus žarnyno hormonus, kurie turi skirtingus techninius pavadinimus: GIP arba „nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas“ ir GLP-1 arba „į gliukagoną panašus peptidas 1“.

„Incretin“ yra žodis ir sąvoka, sugalvota 1932 m. Belgijos fiziologo Jeano La Barre'o, kuris pristatė jį apibrėžti žarnyno hormoninius veiksnius, papildančius sekretino poveikį endokrininės kasos sekrecijai.

Kai kurių inkretinų ir jų inhibitorių veikimo mechanizmo schema (Šaltinis: Clinical Cases, Ilmari Karonen per Wikimedia Commons)

Kitaip tariant, La Barre vartojo terminą inkretinas, kad apibūdintų bet kurį žarnyno hormoną, kuris fiziologinėmis sąlygomis galėjo stimuliuoti ar prisidėti prie kasos hormonų, tokių kaip insulinas, gliukagonas, kasos polipeptidas (PP) ir somatostatinas, sekrecijos. kasa.

Tačiau šiuo metu terminas „inkretinas“ yra vartojamas tik tiems hormonams, kurie gali stimuliuoti nuo gliukozės priklausomą kasos insulino sintezę, žymėti, būtent dviem peptidams, žinomiems kaip GIP ir GLP-1. Tačiau atsiradus naujoms technologijoms ir atlikus gilesnius endokrinologinius tyrimus, galima būtų atskleisti daug kitų peptidų, kurių veikla panaši.

Inkretinų tipai ir jų struktūra

Tradiciškai žmonėms buvo nustatyti tik du inkretinai: nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (GIP) ir gliukagono tipo peptidas 1 (GLP-1); du hormonai veikia papildomai stimuliuodami insulino sekreciją.

Pirmasis iš jų buvo išskirtas nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (GIP, nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas). Tai yra maždaug 42 aminorūgščių peptidinis hormonas ir priklauso gliukagono sekretino peptidų šeimai.

Didėjančio GIP struktūra (Šaltinis: Vartotojas: „Ayacop“ per „Wikimedia Commons“)

Antrasis rastas inkretinas buvo į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP-1, iš angliškojo „Glucagon-Like Peptide-1“), kuris yra geno, koduojančio „proglukagoną“, šalutinis produktas; tiksliau tariant, baltymo C-galinio galo dalis.

funkcijos

Iš pradžių inkretinai buvo apibrėžti kaip iš žarnyno trakto išgaunami veiksniai, kurie gali sumažinti gliukozės kiekį plazmoje, stimuliuodami kasos hormonų, tokių kaip insulinas ir gliukagonas, sekreciją.

Ši koncepcija buvo išlaikyta atsiradus radioimuniniams tyrimams, kai buvo patvirtintas nuolatinis ryšys tarp žarnyno ir endokrininės kasos.

Įrodyta, kad geriamasis gliukozės kiekis yra susijęs su reikšmingu insulino kiekio padidėjimu plazmoje, ypač palyginti su rezultatais, gautais vartojant gliukozę į veną.

Kasos hormono Insulino sekrecijos ir veikimo stimulai (Šaltinis: Danielis Walshas ir Alanas Svedas per „Wikimedia Commons“)

Manoma, kad inkretinas yra atsakingas už beveik 70% plazmos insulino sekreciją išgėrus gliukozės, nes tai yra hormonai, išskiriami reaguojant į maistines medžiagas, o tai padidina gliukozės ir insulino sekreciją. priklausomas.

Šiuo metu dedama daug pastangų dėl inkretino vartojimo per burną ar į veną pacientams, sergantiems tokiomis ligomis kaip 2 tipo cukrinis diabetas ar burnos gliukozės netoleravimas. Taip yra todėl, kad tyrimai parodė, nors ir preliminariai, kad šios medžiagos palengvina greitą glikemijos lygio sumažėjimą po maisto vartojimo.

Veiksmo mechanizmas

GIP: nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas

Šis inkretinas gaminamas plonosios žarnos K ląstelėse (konkrečiai dvylikapirštėje žarnoje ir džiunglėje), reaguojant į riebalų ar gliukozės kiekį, ir yra atsakingas už gliukozės stimuliuojamo insulino sekrecijos padidėjimą.

Įrodyta, kad genų, koduojančių šį hormoninį faktorių, raiška žmonėms ir graužikams skrandyje ir žarnyne. Tyrimai su šiuo hormonu rodo, kad jis yra gautas iš 153 aminorūgščių „proGIP“ pirmtako, kurio N ir C galuose yra du signaliniai peptidai, kurie yra suskaidomi, kad gautų aktyvų 42 likučių peptidą.

Susintetinus ir fermentuojant, GIP pusinės eliminacijos laikas yra mažesnis nei 7 minutės. Šį peptidą atpažįsta specifinis receptorius - GIPR, esantis kasos ląstelių plazminėje membranoje, skrandyje, plonojoje žarnoje, riebaliniame audinyje, antinksčių žievėje, hipofizėje, širdį, plaučius ir kitus svarbius organus.

Kai GIP jungiasi su savo kasos beta ląstelių receptoriais, tai padidina cAMP gamybą, taip pat slopina nuo ATP priklausomus kalio kanalus, padidina tarpląstelinį kalcį ir, galiausiai, sukelia eksocitozę. insulino laikymo granulės.

Be to, šis peptidas gali skatinti genų transkripciją ir insulino biosintezę, taip pat kitus kasos beta ląstelių komponentus, kad „surašytų“ gliukozę. Nors GIP daugiausia veikia kaip hormonas inkretinas, jis taip pat atlieka kitas funkcijas kituose audiniuose, tokiuose kaip centrinė nervų sistema, kaulai.

GLP-1: į gliukagoną panašus 1 peptidas

Šis peptidas gaminamas iš geno, koduojančio „proglukagoną“, taigi tai yra peptidas, kurio identiškumas gliukagono seka yra beveik 50%, todėl vadinamas „į gliukagoną panašiu“ peptidu.

GLP-1, posotransliacinis proteolitinis produktas, yra specifinis audiniams ir gaminamas žarnyno L ląstelių, reaguojant į maistą. Kaip ir GIP, šis inkretinas gali padidinti gliukozės stimuliuojamo insulino sekreciją.

Genų ekspresija ir perdirbimas

Šis peptidas yra užkoduotas viename iš proglukagono geno egzonų, kuris yra ekspresuojamas kasos alfa ląstelėse, žarnyno L ląstelėse (distaliniame silumoje) ir smegenų kamieno bei pagumburio neuronuose.

Kasoje šio geno ekspresiją skatina nevalgius ir hipoglikemija (maža gliukozės koncentracija kraujyje), o slopina insulinas. Žarnyno ląstelėse proglukagono geno ekspresija suaktyvėja padidėjus cAMP lygiui ir vartojant maistą.

Produktas, atsirandantis dėl šio geno ekspresijos, yra translytiniu būdu perdirbamas enteroendokrininėse L ląstelėse (plonojoje žarnoje), todėl ne tik išsiskiria į gliukagoną panašus 1 peptidas, bet ir kiti šiek tiek nežinomi veiksniai, tokie kaip glicentinas, oksitomodulinas. , į gliukagoną panašų peptidą 2 ir kt.

Gamyba ir veiksmas

Maisto produktų, ypač turinčių daug riebalų ir angliavandenių, nurijimas skatina GLP-1 peptido sekreciją iš žarnyno enteroendokrininių L ląstelių (nervų stimuliacija arba daugelio kitų veiksnių tarpininkavimas taip pat gali atsirasti).

Kai kurios GLP-1 peptido funkcijos, be jo, kaip inkretino hormono, veikimo (Šaltinis: BQUB13-Cbadia per Wikimedia Commons)

Žmonėms ir graužikams šis peptidas patenka į kraują dviem etapais: po 10–15 minučių po nurijimo ir po 30–60 minučių. Aktyvus šio hormono veikimas kraujyje yra trumpesnis nei 2 minutės, nes jį greitai proteolitiškai inaktyvuoja fermentas dipeptidilpeptidazė-4 (DPP-4).

GLP-1 jungiasi prie specifinio membranos receptoriaus (GLP-1R), esančio įvairiose kūno ląstelėse, įskaitant kai kurias kasos endokrinines ląsteles, kur jis stimuliuoja nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją.

Kaip?

GLP-1 prisijungimas prie jo receptorių kasos beta ląstelėse suaktyvina cAMP, tarpininkaujamo adenilato ciklazės, susidarymą šiose ląstelėse. Yra tiesioginis nuo ATP priklausomų kalio kanalų, kurie depoliarizuoja ląstelės membraną, slopinimas.

Vėliau padidėja tarpląstelinis kalcio kiekis, kurį lemia nuo GLP-1 priklausantis tarpląstelinio kalcio antplūdis, priklausomas nuo įtampos priklausančiais kalcio kanalais, neaktyvių katijonų kanalų aktyvacija ir kalcio atsargų sutelkimas. tarpląstelinis.

Tai taip pat padidina mitochondrijų ATP sintezę, kuri skatina depolarizaciją. Vėliau kalio kanalai, kuriuose įtampa nustatyta, yra uždaromi, užkertant kelią beta ląstelių repolarizacijai ir galiausiai įvyksta insulino laikymo granulių egzocitozė.

Virškinimo trakto sistemoje GLP-1 prisijungimas prie jo receptorių turi slopinantį poveikį skrandžio rūgšties sekrecijai ir skrandžio ištuštinimui, dėl to padidėja gliukozės kiekis kraujyje, susijęs su maistu.

Nuorodos

1. Baggio, LL, ir Druckeris, didžėjus (2007). Inkretinų biologija: GLP-1 ir GIP. Gastroenterologija, 132 (6), 2131–2157.
2. Diakonas, CF, ir Ahrén, B. (2011). Inkretinų fiziologija sveikatos ir ligos srityse. Cukrinio diabeto tyrimų apžvalga: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossmanas, S. (2009). Diferencijuojantis terapijos intensyvumas pagal struktūros aktyvumą ir metabolizmą: Dėmesys liraglutidui. Farmakoterapija: Žmogaus farmakologijos ir vaistų terapijos žurnalas, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W. ir Egan, JM (2008). Inkretinų vaidmuo gydant gliukozės homeostazę ir gydant diabetą. Farmakologiniai atsiliepimai, 60 (4), 470–512.
5. Nauck, MA, ir Meier, JJ (2018). Padidėję hormonai: jų vaidmuo sveikatai ir ligoms. Diabetas, nutukimas ir metabolizmas, 20, 5–21.
6. Rehfeld, JF (2018). Inkretino sampratos kilmė ir supratimas. Endokrinologijos ribos, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Inkretinai, insulino sekrecija ir 2 tipo cukrinis diabetas. Diabetologia, 47 (3), 357-366