ANAFILOTOKSINAI: TIPAI, FUNKCIJOS IR RECEPTORIAI - BIOLOGIJA - 2025

Kad anaphylatoxins yra peptidų fragmentai mažos molekulinės masės yra generuojama aktyvavimu komplemento sistemos. Jie yra labai hidrofiliniai, su alfa spiralės struktūra susieti 3 disulfido tilteliais.

Jie yra proteolitiškai aktyvuojami skaidydami tam tikroje vietoje, sudarydami a ir b fragmentus. Šie peptidai jungiasi prie specifinių receptorių, ekspresuojamų ląstelių paviršiuje, ir sustiprina įvairias uždegimines reakcijas, veikdami kaip ląstelių aktyvatoriai.

Anafilotoksino C5a baltymas. Jawahar Swaminathan ir Europos bioinformatikos instituto MSD darbuotojai iš „Wikimedia Commons“.

Jos efektorinės funkcijos apima chemotaksę, uždegiminių mediatorių išsiskyrimą ir granulocitų, putliųjų ląstelių ir makrofagų aktyvavimą. Neseniai taip pat buvo įrodyta, kad anafilatoksinai susidaro audiniuose vietoje patogenų.

Tipai

Anafilotoksinai apima C3a, C5a ir C4a peptidus. Tai yra mažos molekulinės masės skilimo fragmentai (~ 10 kDa) atitinkamai komplemento komponentų C3, C4 ir C5 α grandinėje, kurie išsiskiria aktyvinant komplementą.

Tačiau reikia pažymėti, kad tik parodyta, kad C4a jungiasi prie savo receptorių mažu afinitetu ir joks specifinis receptorius nenustatytas.

Savo ruožtu C5a yra pats stipriausias iš šių peptidų, tai yra, jis skatina uždegimą ir yra stiprus cheminis patrauklumas neutrofilams, makrofagams ir monocitams.

Nors apatiniai stuburiniai gyvūnai turi papildomas sistemas, kurios, kaip manoma, veikia panašiai kaip žinduoliai, anafilatoksino receptoriai anksčiau nebuvo apibūdinti jokiuose stuburiniuose, kurie nėra žinduoliai.

funkcijos

Anafilotoksinai susidaro fermentais suskaidant komplemento aktyvacijos metu klasikiniu, lektino ar alternatyviu būdu.

Komplemento aktyvavimo kaskadoje C3 arba C5 skaidymas C3 arba C5 konvertacijomis lemia didelio fragmento, C3b arba C5b, ir mažo peptido fragmento, C3a arba C5a, susidarymą.

C3b ir C5b tęsia komplemento aktyvavimo kaskadą ant mikrobų ar ląstelių paviršių, o C3a ir C5a išsiskiria skysčio fazėje ir veikia kaip anafilatoksinai, tarpininkaujantys įvairiems biologiniams veiksmams.

Jie padidina kraujagyslių pralaidumą, stimuliuodami lygiųjų raumenų susitraukimus ir paskatindami histamino išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių bei sekrecines granules iš granulocitų ir makrofagų.

Be to, C5a, vienas iš stipriausių peptidų, yra galingas neutrofilų ir kitų leukocitų chemoterapinis tirpalas.

Chemoattractant savybės dar nebuvo priskirtos C4a, tuo tarpu C3a veikiausiai yra nukreiptos į eozinofilus, stiebo ląsteles ir hemopoetines kamienines ląsteles, lygaus raumens susitraukimas, padidėjęs kraujo kapiliarų pralaidumas ir net anafilaksinis šokas.

Komplemento kaskados aktyvavimo būdo santrauka. Autorius Perhelion, iš „Wikimedia Commons“.
.

C5a ir C3a ryšys su patogeneze

Nors C5a ir C3a sukeliamas uždegimas vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojant infekciją, nemažai klinikinių tyrimų parodė, kad jie taip pat yra susiję su įvairių uždegiminių ir autoimuninių ligų, tokių kaip sepsis, sisteminė raudonoji vilkligė (SLE), patogeneze. , nėštumo praradimas, antifosfolipidų antikūnų sindromas (APS), išemija ir astma.

Taigi buvo pasiūlyta, kad puolant C5a ir C3a receptorius ir (arba) ligandus, galima sumažinti nepageidaujamą uždegiminį atsaką, taip pat audinių pažeidimus tam tikromis patologinėmis sąlygomis. C5a ir C3a gali būti veiksmingi terapiniai taikiniai.

Imtuvai

Apskritai, anafilatoksinai daro daugumą biologinio aktyvumo jungdamiesi prie trijų susijusių receptorių, tai yra; C3a receptorius, C5a receptorius ir į C5a panašus receptorius C5L2.

Žmonėms buvo nustatyti trys transmembraninių receptorių tipai, kurie tarpininkauja anafilatoksinų veikimui: C3aR, kuris specifiškai jungiasi su C3a; C5aR, kuris jungiasi su C5a; ir C5L2, kurių visi trys anafilatoksinai gali būti ligadai.

Pirmieji du receptoriai yra sujungti su reguliuojančiais G baltymais, tuo tarpu įrodyta, kad C5L2 receptoriai neteisingai susisieja su G baltymų perduodamais signalizacijos keliais.

Šių receptorių pasiskirstymas neapsiriboja leukocitais. Jie taip pat yra ekspresuojami daugelyje ne mieloidinių ląstelių tipų, įskaitant hepatocitus, plaučių epitelio ląsteles, endotelio ląsteles, smegenų astrocitus ir mikroglialines ląsteles.

Šių tipų ląstelėse jie gali tarpininkauti dėl anafilatoksinų dalyvavimo įvairiose kraujagyslių, plaučių, regeneracinėse ir degeneracinėse neurologinėse būklėse.

Jei anafilatoksinai nepririša prie savo receptorių, jie greitai virškinami plazmos karboksipeptidazėmis, kurios pašalina C-galinio arginino likučius iš kiekvieno peptido.

Arginino dariniai yra neaktyvūs arba jų aktyvumas nuo 10 iki 1000 kartų mažesnis nei vietinių peptidų.

Papildymo sistemos apatiniuose stuburiniuose

Apatiniai stuburiniai gyvūnai, tokie kaip ropliai, varliagyviai ir žuvys, turi papildomas sistemas, kurios daugeliu atžvilgių laikomos funkciškai panašiomis į žinduolių sistemas.

Kai kuriems iš šių gyvūnų buvo įrodytas papildomas apsauginis imuninis atsakas, pavyzdžiui, citolizė ir opsonizacija.

Neseniai buvo įrodyta, kad tunikato Ciona intestinalis C3a turi chemotaksinį poveikį tunikuotų hemocitų atžvilgiu, todėl šie gyvūnai rodo C3aR receptorių buvimą.

Protochrostatai savo ruožtu gali neturėti C4a ir C5a, todėl manoma, kad klasikinio komplemento aktyvacijos kelio, kuris gamina C4a, ir lizinio kelio, kuris generuoja C5a, šiems gyvūnams nėra.

Tačiau nykštukinės žuvys turi visus žinomus komplemento aktyvacijos kelius, o C3, C4 ir C5 molekulės buvo nustatytos iš kelių rūšių žuvų. Įdomu tai, kad žuvys turi keletą komplemento komponentų izoformų, įskaitant C3, C2 / Bf, C4 ir C5.

Nors C3 izoformams buvo pasiūlytos skirtingos funkcijos, dar reikia išsiaiškinti, ar yra skirtingi šių izoformų receptoriai.

Nuorodos

1. Iš Yang. Anafilatoksinai. Biologiškai aktyvių peptidų vadovas.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. „Gennaro R“, „Simonic T“, „Negri A“, „Mottola C“, „Secchi C“, „Ronchi S“, „Romeo D. C5a“ galvijų komplemento fragmentas. Valymas, biologiniai tyrimai, aminorūgščių seka ir kiti struktūros tyrimai. Europos žurnalas apie biochemiją. 1986; 155 (1): 77–86.
3. Olandija CH, Lambris JD. Funkcinis C5a anafilatoksino receptorius teleostoje. Imunologijos žurnalas. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Anafilatoksinų vaidmuo sveikatos ir ligų srityje. Molekulinė imunologija. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. „Ogata RT“, „Rosa PA“, „Zepf NE“. Pelės komplemento komponento C4 geno seka. Žurnalas apie biologinę chemiją. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Anafilatoksinų C3a ir C5a vaidmuo reguliuojant įgimtas ir adaptacines imunines reakcijas. Uždegimo ir alergijos tikslai. 2009; 8 (3): 236–246.