AUTOFAGIJA: CHARAKTERISTIKOS, TIPAI, FUNKCIJOS, TYRIMAI - BIOLOGIJA - 2025

Autofagija yra intraląstelinis skilimo sistema įvyksta todėl jis saugomas visų eukariotinių ląstelių (ir vakuolėmis mielių) lizosomose. Šis žodis dažniausiai vartojamas citozolio komponentų ar ląstelės dalių, kurios yra „pasenusios“, arba nustojo tinkamai veikti, skaidymui.

Autofagijos terminą 1963 m. Rokfelerio universitete sukūrė de Duve'as, kuris taip pat stebėjo ir apibūdino ląstelių endocitozės procesus. Pažodžiui žodis autofagija reiškia „suvartoti save“, nors kai kurie autoriai apibūdina tai kaip „savęs kanibalizmą“.

Grafinis makroautofagijos ir mikroautofagijos vaizdas (Šaltinis: Cheung ir Ip per Wikimedia Commons)

Ši sistema skiriasi nuo proteasomų sukelto skilimo tuo, kad autofagija yra pajėgi pašalinti neselektyviai visus viduląstelinius organelius ir didelius baltymų kompleksus ar agregatus.

Nepaisant šios neselektyvios fagocitozės, įvairūs tyrimai parodė, kad autofagija turi daug fiziologinių ir patologinių padarinių. Kadangi jis yra aktyvinamas prisitaikymo prie bado laikotarpiais, vystymosi metu, siekiant pašalinti įsibrovusius mikroorganizmus, per užprogramuotą ląstelių mirtį, pašalinti navikus, pateikti antigenus ir kt.

charakteristikos

Kaip aptarta, autofagija yra citoplazmos organelės, vadinamos lizosoma, tarpininkavimas.

„Autofagijos“ procesas prasideda kapsulėmis organelėse, kurias suardys dviguba membrana, sudarydama membraninį kūną, žinomą kaip autofagosoma. Vėliau autofagosomos membrana susilieja su lizosomine membrana arba su vėlyva endosoma.

Kiekvienas iš šių žingsnių tarp aminorūgščių ar kitų komponentų sekvestracijos, skaidymo ir išleidimo perdirbti atlieka skirtingas funkcijas skirtinguose ląstelių kontekstuose, todėl autofagija tampa labai daugiafunkcine sistema.

Autofagija yra gana kontroliuojamas procesas, nes tik pažymėti ląstelių komponentai yra nukreipti į šį skilimo kelią, o žymėjimas paprastai įvyksta ląstelių rekonstravimo procesų metu.

Pavyzdžiui, kai kepenų ląstelė nustato detoksikacijos reakciją reaguodama į riebaluose tirpius vaistus, jos sklandus endoplazminis retikulumas žymiai plinta, o kai vaisto sukuriamas dirgiklis mažėja, perteklinis sklandus endoplazminis retikulumas pašalinamas iš citozolinės erdvės autofagijos būdu.

Autofagijos indukcija

Vienas iš įvykių, dažniausiai sukeliančių autofaginius procesus, yra badas.

Atsižvelgiant į nagrinėjamą organizmą, šią „perdirbimo“ sistemą gali sukelti skirtingos svarbiausių maistinių medžiagų rūšys. Pvz., Mielėse, nors kai kurių aminorūgščių ir nukleorūgščių anglies trūkumas gali sukelti autofagiją, azoto trūkumas yra efektyviausias dirgiklis, kuris galioja ir augalų ląstelėms.

Nors tai nebuvo iki galo suprantama, ląstelės turi specialius „jutiklius“, leidžiančius nustatyti, kada maistinės ar nepakeičiamos aminorūgšties būklė yra labai maža, ir tokiu būdu suaktyvinti visą perdirbimo procesą per lizosomas.

Žinduoliuose kai kurie hormonai dalyvauja reguliuojant (teigiamą ar neigiamą) tam tikrų organų ląstelių autofagiją, pavyzdžiui, insulinas, kai kurie augimo faktoriai ar interleukinai ir kt.

Tipai

Tarp eukariotų yra trys pagrindinės autofagijos rūšys: makroautofagija, mikroautofagija ir chaperono sukelta autofagija. Jei nenurodyta, terminas autofagija reiškia makroautofagiją.

Nors trys autofagijos tipai yra morfologiškai skirtingi, visos jos baigiasi medžiagų pernešimu į lizosomas skaidymui ir perdirbimui.

Makroautofagija

Tai yra autofagijos rūšis, priklausanti nuo fagocitinių pūslelių, žinomų kaip autofagosomos, de novo formavimosi. Šių pūslelių formavimasis nepriklauso nuo membranos „pumpurų“ susidarymo, nes jie susidaro plečiantis.

Mielėse autofagosomų formavimasis prasideda tam tikroje vietoje, vadinamoje PAS, tuo tarpu žinduoliuose citozolyje yra daugybė skirtingų vietų, kurios, matyt, yra susijusios su endoplazminiu retikulumu per struktūras, žinomas kaip „omegasomos“.

Autofagosomų dydis yra labai įvairus ir priklauso nuo organizmo ir molekulės ar organelės rūšies, kuri yra fagocitizuota. Jis gali svyruoti nuo 0,4–0,9 μm skersmens mielėse iki 0,5–1,5 μm žinduolių.

Susiliejant autofagosomos ir lizosomos membranoms, jų turinys susimaišo ir būtent tada prasideda tikslinių autofagijos substratų virškinimas. Tuomet šis organelis yra žinomas kaip autolizosoma.

Kai kuriems autoriams makroautofagiją galima suskirstyti į subklasifikuojamas į sukeltas autofagijas ir pradines autofagijas. Sukeltas makroautofagija yra naudojamas aminorūgštims gaminti po ilgo badavimo.

Pagrindinė makroautofagija reiškia konstitucinį mechanizmą (kuris visada yra aktyvus), būtiną įvairių citozolinių komponentų ir tarpląstelinių organelių apykaitai.

Mikroautofagija

Šis autofagijos tipas reiškia procesą, kurio metu citoplazmos kiekis į lizosomą įvedamas per invaginacijas, kurios vyksta minėtų organelių membranoje.

Patekusios į lizosomą, pūslelės, susidariusios dėl šių įsiskverbimų, laisvai plūduriuoja liumenuose, kol lizuojamos, o jų kiekis išsiskiria ir suskaidomas specifinių fermentų.

Chaperone tarpininkaujama autofagija

Apie šio tipo autofagiją pranešta tik žinduolių ląstelėms. Skirtingai nuo makroautofagijos ir mikroautofagijos, kai kai kurios citozolinės dalys yra nespecifiškai fagocitizuotos, chaperonų tarpininkaujama autofagija yra gana specifinė, nes tai priklauso nuo to, ar substratuose, kurie bus fagocituojami, yra tam tikros pentapeptido sekos.

Kai kurie tyrėjai nustatė, kad šis pentapeptido motyvas yra susijęs su KFERQ seka ir kad jo yra daugiau nei 30% citozolinių baltymų.

Jis vadinamas "tarpininkaujant chaperonui", nes chaperono baltymai yra atsakingi už šio konservuoto motyvo išlaikymą, kad būtų lengviau jį atpažinti ir užkirsti kelią baltymo sulankstymui ant jo.

Baltymai su šiuo žymeniu perkeliami į lizosominį liumeną ir ten skaidomi. Daugelis skaidymosi substratų yra glikolitiniai fermentai, transkripcijos veiksniai ir jų inhibitoriai, kalcį arba lipidus surišantys baltymai, proteasomų subvienetai ir kai kurie baltymai, susiję su vezikulų prekyba.

Kaip ir kiti du autofagijos tipai, chaperono sukelta autofagija yra daugelio lygių reguliuojamas procesas, pradedant etikečių atpažinimu ir baigiant substratų transportavimu ir skaidymu lizosomose.

funkcijos

Viena iš pagrindinių autofaginio proceso funkcijų yra senesenčių arba „pasenusių“ organelių, kurios paženklintos įvairiais būdais, skilimas lizosomose, pašalinimas.

Stebint žinduolių ląstelėse esančių lizosomų elektroninius mikrografus, jose aptikta peroksisomų ir mitochondrijų.

Pvz., Kepenų ląstelėje vidutinė mitochondrijų gyvenimo trukmė yra 10 dienų, o po to šios organelės fagosocitizuojamos lizosomomis, kur jos skaidomos ir jos komponentai perdirbami skirtingais metabolizmo tikslais.

Esant mažai maistinių medžiagų koncentracijai, ląstelės gali paskatinti autofagosomų susidarymą, kad selektyviai „užfiksuotų“ citozolio dalis, taip pat šių autofagosomų suardyti metabolitai gali padėti ląstelėms išgyventi, kai išorinės sąlygos ribojasi nuo taško mitybos požiūriu.

Sveikatos ir vystymosi vaidmuo

Autofagija atlieka svarbias funkcijas pertvarkant ląsteles diferenciacijos procese, nes ji dalyvauja atliekant citozolinių porcijų, kurios tam tikru metu nebūtinos, išmetimą.

Tai taip pat daro didelę įtaką ląstelių sveikatai, nes yra gynybos mechanizmų nuo virusų ir bakterijų įsiveržimo dalis.

Yoshinori Ohsumi tyrimai

Yoshinori Ohsumi, 2016 m. Nobelio premijos laureatas, fiziologijos ir medicinos tyrėjas, aprašė mielių autofagijos molekulinius mechanizmus, tirdamas daugelio baltymų metabolinį likimą ir šių vienaląsčių organizmų vakuolius.

Savo darbe Ohsumi ne tik nustatė baltymus ir procesus, susijusius su procesu, bet ir pademonstravo, kaip autofagijos kelias yra reguliuojamas dėl baltymų, gebančių „apčiuopti“ skirtingas metabolines būsenas.

Jo darbas prasidėjo nuo tikslių vakuolių mikroskopinių stebėjimų intensyvaus skilimo metu. Vakuumai laikomi mielių „šiukšlių“ ir korinių šiukšlių laikymo vietomis.

Stebėdamas mieles, turinčias įvairių genų, susijusių su autofagija arba hipotetiniu požiūriu susijusių su genais, defektų (su ATG genais), šis tyrėjas ir jo bendradarbiai sugebėjo aprašyti mielių autofaginę sistemą genetiniu lygmeniu.

Vėliau ši tyrėjų grupė nustatė pagrindines šių genų užkoduotų baltymų genetines savybes ir padarė reikšmingą indėlį į jų sąveiką ir kompleksų, atsakingų už autofagijos inicijavimą ir vykdymą mielėse, susidarymą.

Yoshinori Ohsumi darbo dėka mes šiandien geriau suprantame molekulinius autofagijos aspektus, taip pat svarbius jų padarinius tinkamam ląstelių ir organų, kurie sudaro mus, veikimui.

Nuorodos

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Ląstelės molekulinė biologija (6-asis leidimas). Niujorkas: girliandų mokslas.
2. Klionsky, DJ ir Emr, SD (2000). Autofagija kaip reguliuojamas ląstelių skilimo kelias. Mokslas, 290, 1717–1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagija: procesas ir funkcija. „Genes & Development“, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru ir Komatsu, M. (2011). Autofagija: ląstelių ir audinių atnaujinimas. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagija ir metabolizmas. Mokslas, 330, 1344-1348.