MITOCHONDRIJŲ LIGOS: SIMPTOMAI, PRIEŽASTYS, GYDYMAS - NEUROPSICHOLOGIJA - 2025

Kad mitochondrijų ligos yra labai nevienalytė grupė sutrikimų, atsirandančių dėl disfunkcija mitochondrijų kvėpavimo grandinės rezultatas. Jie yra spontaniškų arba paveldimų mitochondrijų arba branduolių DNR mutacijų rezultatas.

Šios mutacijos lemia pakitusias baltymų arba RNR (ribonukleorūgšties) molekulių, paprastai gyvenančių mitochondrijose, funkcijas. Mitochondrijų kvėpavimo grandinę sudaro penki kompleksai (I, II, III, IV ir V) ir dvi molekulės, veikiančios kaip grandis; koenzimas Q ir citochromas c.

Mitochondrijos

Įvairūs mitochondrijų oksidacinio metabolizmo pokyčiai, nevienalytės būklės, įvardijamos kaip mitochondrijų ligos. Tačiau norėdami geriau suprasti, iš ko susideda šie sutrikimai, turime žinoti, kas yra mitochondrijos.

Mitochondrijų ir mitochondrijų ligos santykis

Mitochondrijos yra citoplazmos organelės, dalyvaujančios oksidaciniame fosforilinime. Jie yra atsakingi už tai, kad sukuria daugiau nei 90% energijos, reikalingos kūnui palaikyti gyvybę ir palaikyti augimą.

Kai mitochondrijos žlunga, ląstelėje sugeneruojama vis mažiau energijos, todėl ląstelės pažeidžiamos ir netgi žūva. Jei šis procesas kartojasi visame kūne, ištisos sistemos pradeda gesti, ir nuo to kenčiančio žmogaus gyvenimas gali būti rimtai pakenktas.

Liga daugiausia kamuoja vaikus, tačiau suaugusiesiems liga pasireiškia vis dažniau.

Yra žinoma, kad kiekvienoje žmogaus ląstelėje yra tūkstančiai mitochondrijų DNR kopijų. Gimdami jie paprastai visi yra vienodi, tai vadinama homoplazmija. Priešingai, asmenys, turintys mitochondrijų sutrikimų, kiekvienoje ląstelėje gali turėti mutavusių ir laukinio tipo mitochondrijų DNR, vadinamą heteroplazmija.

Nors kai kurie mitochondriniai sutrikimai veikia tik vieną organą, daugelis kitų mitochondrijų sutrikimų apima daugybę organų sistemų ir dažnai turi neurologinių bei miopatinių ypatybių. Mitochondrijos sutrikimai gali atsirasti bet kuriame amžiuje.

Paplitimas

Kalbant apie paplitimą, mitochondriniai sutrikimai yra labiau paplitę, nei manyta anksčiau, ir tai yra vienas iš labiausiai paplitusių paveldimų medžiagų apykaitos sutrikimų.

Remiantis turimais duomenimis, konservatyvus mitochondrijų ligų paplitimas yra 11,5 atvejo 100 000 gyventojų.

Dažniausios mitochondrijų ligos

Kadangi mitochondrijos atlieka tiek daug skirtingų funkcijų skirtinguose audiniuose, pažodžiui yra šimtai mitochondrijų ligų. Kiekvienas sutrikimas sukelia simptomų ir požymių spektrą, kuris gali painioti pacientus ir gydytojus ankstyvosiose diagnozės stadijose.

Dėl sudėtingos šimtų genų ir ląstelių sąveikos, kurios privalo bendradarbiauti, kad mūsų medžiagų apykaitos mechanizmai veiktų sklandžiai, tai yra mitochondrijų ligų požymis, kad identiškos mitochondrijų DNR mutacijos gali sukelti ne tapačias ligas.

Taigi, šie dažniausiai pasitaikantys mitochondrijų patologijos sindromai ir požymiai:

• Alpers-Huttenlocher sindromas: jam būdinga hipotonija, traukuliai ir kepenų nepakankamumas.
• Ataksinis neuropatijos sindromas: būdingas epilepsija, dizartrija ir (arba) miopatija.
• Lėtinė progresuojanti išorinė oftalmoplegija (CPEO): pasireiškia išorine oftalmoplegija, dvišaliu ptoziu ir lengva proksimaline miopatija.
• Kearns-Sayre sindromas (KSS): progresuojanti išorinė oftalmoplegija, prasidedanti iki 20 metų, pigmentinė retinopatija, ataksija, miopatija, disfagija, cukrinis diabetas, hipoparatiroidizmas, demencija.
• Pearsono sindromas: Sideroblastinė anemija vaikystėje, pancitopenija, egzokrininis kasos nepakankamumas, inkstų kanalėlių defektai.
• Vaikystės miopatija ir pieno rūgšties acidozė: hipotonija pirmaisiais gyvenimo metais, maitinimosi ir kvėpavimo sunkumai. Mirtina forma gali būti siejama su kardiomiopatija ir (arba) Toni-Fanconi-Debre sindromu.
• Leigh sindromas: smegenų smegenų ir smegenų kamieno encefalopatijos požymiai, atsiradę kūdikystėje, motinos neurologinė liga ar Leigh sindromas.
• Mitochondrijų DNR išeikvojimo sindromas (MDS): prasideda vaikystėje ir jam būdingas raumenų silpnumas ir (arba) kepenų nepakankamumas.
• Neurogeninis silpnumas su ataksija ir pigmento rinitu (NARP): periferinė neuropatija, prasidėjusi suaugusiojo ar vėlyvosios vaikystės metu, ataksija, pigmentinė retinopatija.
• Mitochondrinė encefalomiopatija su pieno rūgšties acidozės ir insulto epizodais (MELAS sindromas): epizodai, imituojantys smegenų kraujotakos sutrikimus iki 40 metų, traukuliai ir (arba) demencija bei pieno rūgšties acidozė.
• Epilepsinė miokloninė miopatija su sensorine ataksija (MEMSA): būdinga miopatija, traukuliai ir smegenėlių ataksija.
• Miokloninė epilepsija su subjaurotais raudonais pluoštais (Merrf ): mioklonija , traukuliai, smegenėlių ataksija, miopatija, demencija, optinė atrofija ir spazmas.
• Mitochondrinė neurogastrointestinalinė encefalopatija (MNGIE): pradedama prieš 20 metų, progresuojanti išorinė oftalmoplegija, ptozė, galūnių silpnumas ir virškinimo problemos.
• Leber (Lhon) paveldima optinė neuropatija: dvišalis poūmis neskausmingas regos sutrikimas. Vidutinis amžiaus vidurkis - 24 metai. Didesnis paplitimas tarp moterų nei vyrų, santykis 4: 1. Būdinga distonijos ir širdies preekscitacijos sindromais.

Simptomai

Mitochondrijų ligų simptomai yra labai įvairūs ir, be kita ko, priklauso nuo pažeidimo vietos.

Kai kurie mitochondrijų sutrikimai veikia vieną organą, tačiau dauguma jų apima kelias sistemas. Todėl dažniausiai pasitaikantys bendrieji mitochondrijų ligos simptomai yra šie:

• Augimo defektas
• Psichomotorinis atsilikimas
• Akies vokų ptozė
• Išorinė oftalmoplegija
• Akių sutrikimai
• Proksimalinė miopatija
• Pratimų netoleravimas
• Centrinė ar periferinė hipotonija
• Kardiomiopatija
• Sensoralinis kurtumas,
• Optinė atrofija
• Pigmentinė retinopatija
• Melelio diabetas
• Virškinimo trakto sutrikimai
• Malabsorbcijos sindromas
• Endokrininiai sutrikimai
• Hematologiniai sutrikimai

Su centrine nervų sistema susiję simptomai dažnai svyruoja ir apima:

• Encefalopatija
• Traukuliai
• Demencija
• Migrena
• Į insultą panašūs epizodai
• Ataksija
• Spastiškumas

Priežastys

Mitochondrijų sutrikimus gali sukelti branduolinės DNR arba mitochondrijų DNR defektai. Branduoliniai genetiniai defektai gali būti paveldimi autosominiu dominuojančiu arba autosominiu recesyviniu būdu. Mitochondrijų DNR defektai perduodami per motinos paveldėjimą.

Mitochondrijų DNR delecijos paprastai įvyksta de novo ir todėl sukelia ligas tik vienam šeimos nariui.

Paveikto individo tėvui negresia patogeninis mitochondrijų DNR variantas, tačiau paveikto individo motina paprastai turi patogeninį mitochondrijų variantą ir gali turėti simptomų arba jų neturėti.

Mitochondrijų ligų diagnozė

Turint daugiau nei 1000 branduolinių genų, koduojančių mitochondrijų baltymus, molekulinė diagnozė gali būti sudėtinga.

Dėl šios priežasties mitochondrijų ligos diagnozuojamos remiantis klinikiniais įtarimais, kuriuos rodo anamnezės, fizinio tyrimo duomenys ir bendrųjų papildomų tyrimų rezultatai. Vėliau atliekami specifiniai mitochondrijų disfunkcijos tyrimai.

Tyrimai, kurie paprastai būtini tiriant ligą, apima:

• „Fundus“ egzaminas, leidžiantis pažvelgti į akies obuolį diagnozuoti ligą.
• Elektroencefalografija (EEG).
• Klausos išprovokuojami potencialai, somatosensoriniai potencialai ir regėjimo sukelti potencialai.
• Elektromiograma (EMG).
• Labai naudingi gali būti elektroneurografiniai tyrimai, taip pat neurovaizdiniai tyrimai, tokie kaip smegenų KT ir ypač smegenų magnetinio rezonanso tomografija (MRT), spektroskopinis MRT.

Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad dvišaliai hiperintensiniai signalai baziniuose branduoliuose yra būdingi Leigh sindromui.

Į infarktą panašūs užpakalinių smegenų pusrutulių pažeidimai yra MELAS sindromo metu, o difuziškai nenormalūs smegenų baltosios medžiagos signalai yra vaizduojami Kearn-Sayre sindromo metu.

Bazinių ganglijų kalcifikacija yra dažna MELAS ir Kearn-Sayre sindromo atvejais.

Pradinis metabolizmo tyrimas

Pradinis metabolizmo tyrimas taip pat paprastai atliekamas siekiant vėliau atlikti diagnostinius patvirtinimo testus, tokius kaip morfologiniai ir histoenzymatiniai tyrimai, elektronų mikroskopija, biocheminis tyrimas ir genetinis tyrimas, siekiant parodyti mitochondrijų DNR ir ateityje branduolinės DNR pokyčius.

Genetinis tyrimas

Dėl genetinio tyrimo nustatyta, kad kai kuriems asmenims klinikinis vaizdas būdingas specifiniam mitochondrijų sutrikimui, o diagnozę galima patvirtinti nustatant patogeninį mitochondrijų DNR variantą.

Vietoj to daugumai asmenų tai nėra taip ir reikalingas labiau struktūruotas požiūris, tiriant viską, pradedant šeimos istorija, kraujo tyrimais ir (arba) smegenų skysčio laktato skysčių koncentracijoje, baigiant neurovaizdžiais, širdies įvertinimu, ir molekuliniai genetiniai tyrimai.

Klinikiniai tyrimai

Galiausiai daugeliui asmenų, kuriems molekuliniai genetiniai tyrimai nepateikia daug informacijos arba kurie negali patvirtinti diagnozės, gali būti atlikta daugybė įvairių klinikinių tyrimų, pavyzdžiui, raumenų biopsija kvėpavimo grandinės funkcijai nustatyti.

Gydymas

Nėra specifinio gydomojo mitochondrijų ligų gydymo. Mitochondrijų ligos gydymas yra daugiausia palaikomasis, paliatyvusis ir gali apimti ankstyvą cukrinio diabeto, širdies ritmo diagnozę ir gydymą, ptozės korekciją, vidinių akies lęšių pakeitimą katarakta ir kochlearinį implantavimą jutiklinis klausos praradimas.

Bendrosios priemonės

Bendrosios priemonės apima:

1. Šilumos streso (karščiavimo ar žemos temperatūros) vengimas
2. Venkite intensyvių fizinių pratimų. Tačiau aerobiniai pratimai gali pagerinti raumenų energinį pajėgumą.
3. Vengti vaistų, slopinančių mitochondrijų kvėpavimo grandinę (fenitoinas, barbitūratai), taip pat mitochondrijų baltymų sintezės inhibitorių (chloramfenikolis, tetraciklinai) arba karnitino metabolizmo (valproinės rūgšties).

Farmakologinės priemonės

Tarp farmakologinių priemonių yra:

• Koenzimas Q10 (ubikinonas): galingas antioksidantas, perduodantis elektronus iš I ir II komplekso į citochromą C.
• Idebenonas: panašus į „CoQ10“. Jis kerta kraujo-smegenų barjerą ir turi antioksidantų galią.
• Vitaminai: kaip ir riboflavinas ir natrio sukcinatas. Gydymas vitaminais K ir C pagerina oksidacinį fosforilinimą. Kai kurie mitochondrijų kvėpavimo grandinės pokyčiai, pavieniai klinikinio pagerėjimo pastebėjimai, gavę tiamino, niacinamido ir riboflavino, nes jie veikia kaip mitochondrijų elektronų pernešimo grandinės kofaktoriai. Lipoinė rūgštis taip pat gali būti veiksminga didinant ląstelių ATP sintezę ir palengvinant gliukozės panaudojimą bei oksidaciją.
• Kortikosteroidai ir monoaminooksidazės inhibitoriai: Jie gali būti veiksmingi, nes slopina peroksidaciją ir apsaugo membranas.
• L-karnitinas: pagerina raumenų silpnumą, kardiomiopatiją ir retkarčiais encefalopatiją.
• L-triptofanas: retkarčiais jis gali pagerinti miokloniją ir ventiliaciją kai kuriems MERRF sergantiems pacientams.
• Natrio dichloroacetatas: slopina gliukozės sintezę kepenyse ir stimuliuoja jos naudojimą periferiniuose audiniuose, pagerindamas smegenų oksidacinį metabolizmą. Jis turėtų būti vartojamas kartu su tiaminu.

Prognozė

Mitochondrijos ligos paprastai yra degeneraciniai procesai, nors kai kuriais atvejais jie gali turėti lėtinį nejudantį kursą pasikartojančių neurologinių apraiškų forma ir netgi pasireikšti spontaniškai, kol pasveiksta, kaip tai yra esant gerybiniam COX trūkumui.

Paprastai grynų miopatinių formų prognozė yra geresnė nei encefalopatijos. Vaikų liga dažniausiai būna agresyvesnė nei žmonių, kuriems ji pasireiškia kaip suaugusiems.

Gydymu paprastai siekiama ne tik natūralaus proceso sulėtėjimo, išskyrus keletą išimčių, tarp kurių yra pagrindiniai CoQ10 arba karnitino trūkumo procesai.

Nuorodos

1. „Chinnery“, PF (2014). Mitochondrijų sutrikimų apžvalga. Genų apžvalgos,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Mitochondrijų ligų paplitimas ir progresavimas: 50 pacientų tyrimas. Raumenų nervas, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO ir Castro, M. (2008). Mitochondrijos ligos. AEP terapinės diagnostikos protokolai: vaikų neurologija, 15, 105–112.