HEPARANO SULFATAS: FUNKCIJOS, SINTEZĖ, RYŠYS SU LIGOMIS - BIOLOGIJA - 2025

Heparansulfatą yra ekstraląstelinis matrica proteoglikanų. Be to, jis egzistuoja įvairių ląstelių paviršiuje, įskaitant odos fibroblastus ir aortos sienelę. Heparano sulfatą galima rasti laisva forma arba sukuriant įvairius heparano sulfato proteoglikanus (HSPG).

Tarp žinomų HSPG yra tie, kurie yra ląstelių membranų dalis (syndecanes), tie, kurie yra pritvirtinti prie ląstelės membranos (glypicans), ir tie, kurie sudaro tarpląstelinę matricą (perlekanas, agrinas ir XVIII kolagenas).

Heparano sulfato cheminė struktūra: Šaltinis: Rolandas Matternas

Heparano sulfatas, kaip ir heparinas, yra glikozaminoglikanų šeimos dalis. Tiesą sakant, jie struktūriškai yra labai panašūs, tačiau dėl nedidelių skirtumų jie turi skirtingas funkcijas.

Jį sudaro gausūs D-gliukurono rūgšties vienetai su N-acetilgliukozamino subvienetais pakartotinai ir pakaitomis. Jame taip pat yra D-gliukozamino liekanų, kurios gali būti sulfatinės arba acetilinamos.

Heparano sulfatas labai specifiškai gali jungtis su tam tikrais baltymais, angliškai jie vadinami HSBP (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP yra nevienalytis baltymų rinkinys, kiekvienas iš jų susijęs su skirtingais fiziologiniais procesais, tokiais kaip: imuninė sistema, tarpląstelinės matricos struktūriniai baltymai, ląstelių sujungimas, morfogenezė, lipidų metabolizmas ar ląstelių atstatymas.

Šia prasme galima paminėti kai kurias struktūras, kurios jungiasi su heparano sulfatu: citokinus, chemokinus, krešėjimo faktorius, augimo faktorius, komplementinius baltymus, kolageno skaidulas, vitronektiną, fibronektiną, transmembraninius receptorius (TLR4) arba baltymus. ląstelių sukibimas, be kita ko.

funkcijos

Tarpląstelinėje matricoje esantis heparano sulfatas gali sąveikauti su įvairiomis molekulėmis, tokiomis kaip pačios matricos baltymai ir augimo faktoriai.

Teigiama, kad heparano sulfatas veikia kaip 1) laisvas 2) arba yra prijungtas prie HSBP tarpląstelinėje matricoje arba ląstelių membranų paviršiuje, atsižvelgiant į aplinkybes ir poreikius.

Kai jis veikia laisvai, jis suskaido tirpią formą. Heparano sulfatas yra naudingas esant uždegimui ar audinių pažeidimo procesams, todėl jis prisideda prie audinių atstatymo fiziologinėmis sąlygomis.

Dendritinių ląstelių lygiu jis yra pajėgus surišti ir suaktyvinti TLR4 receptorius. Tai skatina dendritinę ląstelę subręsti ir atlikti savo, kaip antigeną pateikiančios ląstelės, funkcijas.

Širdies fibroblastai taip pat turi šiuos receptorius ir tokiu lygmeniu jų aktyvacija skatina interleukino -1ß (IL1-ß) padidėjimą ir ICAM-1 bei VCAM-1 receptorių ekspresiją. Tai rodo, kad ji aktyviai dalyvauja širdies audinio taisyme.

Kita vertus, heparano sulfatas apsaugo kraujagyslių endotelio vientisumą. Tarp ryškiausių šio lygio veiksmų yra: jis reguliuoja lipidų kiekį endotelyje, kaupia augimo faktorius ir dalyvauja fermento superoksido dismutazės surišime ant endotelio (antioksidantas).

Visos šios funkcijos užkerta kelią baltymų ekstravagacijai į ekstravaskulinę erdvę.

Sintezė

Heparano sulfatą sintezuoja dauguma ląstelių, ypač fibroblastai.

Tačiau manoma, kad kraujagyslių sienelės endotelinės ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant krešėjimą ir trombinius procesus.

Buvo matyti, kad daugelis jo veiksmų yra susiję su trombocitų agregacijos slopinimu ir krešulio aktyvacija bei ištirpimu aktyvinant plazminogeną.

Todėl manoma, kad šios ląstelės sintezuoja mažiausiai 5 heparano sulfato tipus ir kai kurios iš jų jungiasi prie tam tikrų krešėjimo faktorių. Tarp fermentų, dalyvaujančių heparano sulfato sintezėje, yra glikoziltransferazės, sulfotransferazės ir epimerazė.

Heparano sulfatas ir vėžys

Heparano sulfato ir heparano sulfato proteoglikanai (HSPG) dalyvauja įvairiuose mechanizmuose, kurie skatina kai kurias onkogenines patologijas.

Be to, buvo pastebėta, kad, be kita ko, padidėja HSPG raiška krūties, kasos ar storosios žarnos vėžinėse ląstelėse.

Tarp susijusių veiksnių yra: heparano sulfato ir HSGP biosintezės sutrikimai, abiejų molekulių struktūriniai pokyčiai, intervencija į apoptozės reguliavimą, imuninės sistemos vengimo stimuliavimas, padidėjusi heparanazių sintezė.

Biosintezės sutrikimai ir struktūriniai pokyčiai

Manoma, kad heparano sulfato biosintezės sutrikimas ar struktūriniai HSPG pokyčiai gali įtakoti tam tikrų tipų neoplazmų ir kietų navikų vystymąsi ir progresavimą.

Vienas iš onkogeninės indukcijos mechanizmų yra fibroblastų augimo faktoriaus receptorių per didelis stimuliavimas modifikuotu HSPG; taip padidindamas vėžio ląstelių mitozinį pajėgumą ir DNR sintezę (naviko angiogenezė).

Panašiai jis veikia ir iš trombocitų gautų augimo faktorių receptorių stimuliaciją.

Apoptozės reguliavimas

Taip pat nustatyta, kad heparano sulfatas ir HSPG vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant ląstelių apoptozę, taip pat ląstelių senėjimą (senėjimą).

Imuninės sistemos vengimas

Kitas dalyvaujantis mechanizmas yra gebėjimas slopinti ląstelių atsaką, skatinant naviko progresavimą dėl imuninės sistemos vengimo.

Be to, heparano sulfato proteoglikanai gali būti naudojami kaip vėžio buvimo žymenys ir, savo ruožtu, gali būti naudojami kaip imunoterapijos su specifiniais antikūnais ar kitais vaistais taikinys.

Jie taip pat daro įtaką įgimtam imunitetui, nes yra žinoma, kad NK ląstelės yra aktyvinamos prieš vėžines ląsteles, kai jos jungiasi su HSGP, atpažindamos ligandą natūraliu citotoksiniu receptoriumi (NCR).

Tačiau vėžio ląstelės skatina heparanozės fermentų padidėjimą, dėl to sumažėja NK žudiko ląstelių receptorių sąveika su HSGP (NCR-HSPG).

Padidėjusi ląstelių diferenciacija

Galiausiai heparano sulfato ir modifikuoto HSPG struktūros yra susijusios su ląstelių diferenciacijos būsena. Yra žinoma, kad ląstelės, kurios per daug ekspresuoja modifikuotas heparano sulfato molekules, sumažina gebėjimą diferencijuoti ir padidina gebėjimą daugintis.

Heparano sulfato skilimas

Padidėjusi tam tikrų fermentų, tokių kaip heparanazių, metaloproteinazių, sintezė, taip pat reaktyviųjų deguonies rūšių ir leukocitų veikla, skaido ir heparano sulfatą, ir HSPG.

Padidėjęs heparanas sunaikina endotelio vientisumą ir padidina vėžio metastazių tikimybę.

Viruso receptoriai

Manoma, kad heparano sulfato peptidoglikanas gali dalyvauti jungiantis ŽPV virusą prie ląstelės paviršiaus. Tačiau vis dar yra daug ginčų dėl to.

Herpes viruso atveju vaizdas yra daug aiškesnis. Herpes virusas turi paviršinius baltymus, vadinamus VP7 ir VP8, kurie jungiasi su heparano sulfato likučiais ląstelės paviršiuje. Vėliau įvyksta susiliejimas.

Kita vertus, užsikrėtus dengės karštligės virusu, viruso prisijungimą prie ląstelės palankiai veikia neigiami krūviai, kuriuos turi heparano sulfatas ir kuris vilioja virusą.

Tai naudojama kaip pagrindinis receptorius, palengvinantis viruso priartėjimą prie ląstelės paviršiaus, kad vėliau prisijungtų prie receptorių, leidžiančių virusui patekti į ląstelę (endocitozė).

Panašus mechanizmas yra kvėpavimo takų sincitinio viruso atveju, nes viruso paviršinis G baltymas jungiasi su heparano sulfatu, o po to jungiasi prie chemokino receptorių (CX3CR1). Taip virusas sugeba patekti į šeimininko ląstelę.

Heparano sulfatas ir jo ryšys su Alzheimerio ir Parkinsono ligomis

Tyrinėdami šias ligas, mokslininkai nustatė, kad įvyksta tarpląstelinis Tau baltymo pluoštų skaidymasis ar pakitimai, kai jie jungiasi su heparano sulfato peptidoglikanais.

Atrodo, kad šis mechanizmas yra panašus į prionų sukeltą skilimą. Tai sukelia neurodegeneracinius sutrikimus, vadinamus tauopatijomis ir sinukleopatijomis, tokius kaip Alzheimerio, Piko liga, Parkinsono ar Huntingtono liga.

Nuorodos

1. Heparano sulfatas. Vikipedija, nemokama enciklopedija. 2019 m. Balandžio 8 d., 14:35 UTC. 2019 m. Rugpjūčio 5 d., 03:27, wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparano sulfato ir heparano sulfato proteoglikanai pradedant vėžį ir progresuojant. Priekinis endokrinolis (Lozana). 2018; 9: 483. Galima įsigyti: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparano sulfatai: struktūros tyrimai ir cheminės modifikacijos. Pateikta disertacija siekiant gauti chemijos mokslų daktaro laipsnį Buenos Airių universitete. Galima rasti: skaitmeninėje bibliotekoje.
4. García F. Imunobiologijos pagrindai. 1997. Pirmasis leidimas. Nacionalinis Meksikos autonominis universitetas. Galima rasti adresu books.google.co.ve
5. "Taupatija". Vikipedija, nemokama enciklopedija. 2018 m. Lapkričio 7 d., 09:37 UTC. 2019 m. Rugpjūčio 9 d., 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue virusas: struktūra ir virusinis ciklas. Užkrėsti. 2011; 15 (1): 33–43. Galima rasti: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Ar žmogaus kvėpavimo takų sincitinio viruso patogenezė yra vaikų astmos išsivystymo rizikos veiksnys? UNAM Medicinos fakulteto žurnalas. 2018; 61 (3): 17–30. Galima rasti: medigraphic.com