SUKCINATO DEHIDROGENAZĖ: STRUKTŪRA, FUNKCIJA, REGULIAVIMAS, LIGOS - BIOLOGIJA - 2025

S uccinato dehidrogenazė ( SDH ), dar žinoma kaip elektronų pernešimo grandinės II kompleksas, yra mitochondrijų baltymų kompleksas, turintis fermentinį aktyvumą, veikiantis ir Krebso ciklą, ir elektronų pernešimo grandinę (ląstelių kvėpavimas).

Tai yra fermentas, kurio yra visose aerobinėse ląstelėse. Eukariotuose tai yra kompleksas, glaudžiai susijęs su vidine mitochondrijų membrana, o prokariotuose - plazmos membranoje.

Bendroji mitochondrijų sukcinato dehidrogenazės komplekso schema (Šaltinis: „Aš pats“, paremta „Fvasconcellos“ vektorizacija. / Viešoji nuosavybė, per „Wikimedia Commons“)

Sukcinato dehidrogenazės kompleksas, atrastas apie 1910 m. Ir pirmą kartą 1954 m. Išgrynintas Singerio ir Kearney, buvo išsamiai ištirtas dėl kelių priežasčių:

- veikia tiek Krebso cikle (citrinos rūgšties cikle arba trikarboksirūgšties cikle), tiek elektronų pernešimo grandinėje (katalizuoja sukcinato oksidaciją į fumaratą)

- jo veiklą reguliuoja skirtingi aktyvatoriai ir inhibitoriai ir

- yra kompleksas, susijęs su: geležimi, nepririšta prie hemo grupės, labiliais sieros ir flavino adenino dinukleotidais (FAD)

Jį užkoduoja branduolinis genomas ir buvo įrodyta, kad keturių genų, koduojančių kiekvieną jo subvienetą (A, B, C ir D), mutacijos sukelia įvairius klinikinius paveikslus, tai yra, jie gali būti gana neigiami žmogaus fizinio vientisumo.

Struktūra

Sukcinato dehidrogenazės fermento kompleksas yra sudarytas iš keturių subvienetų (heterotetramerio), užkoduotų branduolinio genomo, todėl tai yra vienintelis oksidacinis fosforilinimo kompleksas elektronų pernešimo grandinėje, neturintis jokių subvienetų, užkoduotų mitochondrijų genomo.

Be to, šis kompleksas yra vienintelis, kuris katalizinio veikimo metu neperpumpuoja protonų per vidinę mitochondrijų membraną.

Remiantis tyrimais, atliktais remiantis fermentiniu kiaulių širdies ląstelių kompleksu, sukcinato dehidrogenazės kompleksą sudaro:

- hidrofilinė „ galva “ , einanti iš vidinės mitochondrijų membranos į mitochondrijų matricą ir

- hidrofobinė „ uodega “ , įterpta į vidinę mitochondrijų membraną ir kurios mažas segmentas išsikiša į tirpią tarpląstelinę mitochondrijų erdvę

Sukcinato dehidrogenazės komplekso struktūra (Šaltinis: Zephyris anglų kalbos Vikipedijoje / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) per „Wikimedia Commons“).

Hidrofilinės dalies struktūra

Hidrofilinę galvutę sudaro SdhA (70 kDa) ir SdhB (27 kDa) subvienetai (mielėse Sdh1 ir Sdh2) ir tai sudaro komplekso katalizinį centrą.

SdhA ir SdhB subvienetai turi redokso kofaktorius, kurie dalyvauja perduodant elektronus ubikinono link (kofermentas Q10 - molekulė, pernešanti elektronus tarp I, II ir III kvėpavimo organų kompleksų).

SdhA subvienetas turi kofaktorių FAD (kofermentą, kuris dalyvauja oksidacijos-redukcijos reakcijose), kovalentiškai pritvirtintą prie jo struktūros, ties sukcinato (pagrindinio fermento substrato) jungties vietoje.

„SdhB“ subvienetas turi 3 geležies-sieros (Fe-S) centrus, tarpininkaujančius elektronų perkėlimui į ubichinoną. Vienas iš centrų, 2Fe-2S, yra arti SdhA poskyrio FAD vietos, o kiti (4Fe-4S ir 3Fe-4S) yra greta pirmojo.

Visų pirma, struktūriniai tyrimai rodo, kad SdhB subvienetas sudaro sąsają tarp hidrofilinio katalitinio domeno ir membranos „inkarinio“ (hidrofobinio) domeno komplekso.

Hidrofobinės dalies struktūra

Komplekso membranos domeną, kaip teigiama, sudaro SdhC (15 kDa) ir SdhD (12-13 kDa) subvienetai (mielėse Sdh3 ir Sdh4), kurie yra vientisi membraniniai baltymai, kiekvienas iš jų sudarytas iš 3 transmembraninių spiralių. .

Šiame domene yra hemo b dalis, pritvirtinta prie SdhC ir SdhD subvienetų sąsajos, kur kiekvienas pateikia vieną iš dviejų histidino ligandų, laikančių juos kartu.

Šiame fermente buvo aptiktos dvi ubikinono rišamosios vietos: viena su dideliu afinitetu, kita - su maža afinitete.

Didelio afiniteto vieta, vadinama Qp (p - proksimalui), yra nukreipta į mitochondrijų matricą ir yra sudaryta iš specifinių aminorūgščių liekanų, esančių SdhB, SdhC ir SdhD subvienetuose.

Mažo afiniteto vieta, dar vadinama Qd (d - distaline), yra vidinės mitochondrijų membranos dalyje, kur įterptas kompleksas, arčiau tarpmembroninės erdvės, ty toliau nuo organelių matricos.

Apskritai viso komplekso molekulinė masė yra artima 200 kDa ir buvo nustatyta, kad santykis yra 4,2–5,0 nanomolių flavino kiekvienam baltymo miligramui ir 2–4 g geležies kiekvienam flavino moliui.

Funkcija

Fermentinė kompleksinė sukcinato dehidrogenazė vaidina svarbų vaidmenį mitochondrijose, nes ji ne tik dalyvauja Krebso cikle (kur dalyvauja acetil-CoA skaidyme), bet taip pat yra kvėpavimo grandinės dalis, būtina energijos gamybai. ATP forma.

Kitaip tariant, tai yra pagrindinis fermentas tarpiniam metabolizmui ir aerobiniam ATP gamyboje.

- Tai atsakinga už sukcinato oksidaciją į fumaratą citrinų rūgšties cikle

- maitina elektronų pernešimo grandinės III kompleksą su sukcinato oksidacijos metu gautais elektronais, kurie padeda sumažinti deguonį ir sudaryti vandenį

- elektronų pernešimas sukuria elektrocheminį gradientą per vidinę mitochondrijų membraną, kuri skatina ATP sintezę

Kaip alternatyva, elektronai gali būti naudojami molekulėms redukuoti iš ubikinono fondo, gaminant redukcinius ekvivalentus, reikalingus sumažinti superoksido anijonus, kilusius iš tos pačios kvėpavimo grandinės arba iš išorinių šaltinių.

Sukcinato dehidrogenazės kompleksas (Šaltinis: Johnhfst / Public domain, per Wikimedia Commons)

Kaip tai veikia?

Komplekso A subvienetas (tas, kuris kovalentiškai jungiasi su FAD koenzimu) jungiasi su substratais, fumaratu ir sukcinatu, taip pat su jų fiziologiniais reguliatoriais, oksalacetatu (konkurenciniu inhibitoriumi) ir ATP.

ATP išstumia ryšį tarp oksalacetato ir SDH komplekso, o tada elektronai, kurie „praleidžiami“ iš sukcinato į SdhA subvienetą, pervedami į geležies ir sieros atomų grupes, esančias SdhB subvienete. kofermento FAD.

Iš B subvieneto šie elektronai pasiekia SdhC ir SdhD subvienetų heme b vietas, iš kur jie yra „pristatomi“ į chinono koenzimus per savo chinono surišimo vietas.

Elektronų srautas iš sukcinato per šiuos pernešėjus ir į galutinį akceptorių, kuris yra deguonis, yra sujungtas su kiekvienos elektronų poros 1,5 ATP molekulių sinteze fosforilinimo būdu, sujungtu su kvėpavimo grandine.

Fermento defektai

Pranešama, kad sukcinato dehidrogenazės komplekso A subvienetą koduojančio geno mutacijos sukelia encefalopatiją dar kūdikystėje, o genų, koduojančių B, C ir D subvienetus, mutacijos buvo susijusios su naviko formavimu.

Reglamentas

Sukcinato dehidrogenazės komplekso aktyvumą galima reguliuoti posttransliacinėmis modifikacijomis, tokiomis kaip fosforilinimas ir acetilinimas , nors taip pat gali būti slopinama aktyvioji vieta.

Kai kurių lizino liekanų acetilinimas gali susilpninti šio fermento aktyvumą ir šį procesą vykdo deacetilazės fermentas, žinomas kaip SIRT3; fosforilinimas turi tokį patį poveikį fermentui.

Be šių modifikacijų, SDH kompleksą taip pat reguliuoja tarpiniai Krebso ciklo produktai, būtent oksalacetatas ir sukcinatas . Oksaloacetatas yra stiprus inhibitorius, o sukcinatas skatina oksaloacetato disociaciją, veikdamas kaip aktyvatorius.

Sukcinato dehidrogenazės trūkumas

Sukcinato dehidrogenazės trūkumas yra mitochondrijų kvėpavimo grandinės anomalija ar sutrikimas. Šį trūkumą sukelia SDHA (arba SDHAF1), SDHB, SDHC ir SDHD genų mutacijos.

Įvairūs tyrimai parodė homozigotines ir heterozigotines šių genų, ypač SDHA, mutacijas. Šių genų mutacijos sukelia aminorūgščių pakaitalus baltyme (bet kuriame iš SDHA subvienetų, B, C ar D) arba kitaip koduoja neįprastai trumpus baltymus.

Taigi aminorūgščių pakaitalai ir neįprastai trumpi baltymų kodavimai sukelia SDH fermento sutrikimus ar pakitimus, dėl kurių sutrinka mitochondrijų optimalios galimybės gaminti energiją. Tai mokslininkai vadina mitochondrijų kvėpavimo grandinės sutrikimu.

Šis sutrikimas žmonėms gali būti išreikštas fenotipiškai įvairiais būdais. Geriausiai žinomos: kalbų trūkumas ar nepakankamas vystymasis, spazminė kvadriplegija, nevalingi raumenų susitraukimai (distonija), raumenų silpnumas ir kardiomiopatijos, be kitų susijusių problemų.

Kai kuriems pacientams, turintiems sukcinato dehidrogenazės trūkumą, gali išsivystyti Leigh liga arba Kearns-saire sindromas.

Kaip nustatomas dehidrogenų sukcinato trūkumas?

Tam tikri tyrimai siūlo naudoti kokybinius histocheminius tyrimus ir analizę, taip pat kiekybines, fermentines biochemines kvėpavimo grandinės analizes. Kiti savo ruožtu siūlo visišką amplifikaciją tiriamų subvienetų egzonų polimerazės grandinine reakcija (PGR) ir atitinkamą seką.

Trikarboksirūgšties ciklas (Krebso ciklas). Paimta ir redaguota iš: „Narayanese“, „WikiUserPedia“, „YassineMrabet“, „TotoBaggins“ (į ispanų kalbą išvertė Alejandro Porto).

Susijusios ligos

Dėl sukcinato dehidrogenazės trūkumo yra daugybė fenotipinių išraiškų, atsirandančių dėl mitochondrijų kvėpavimo grandinės sutrikimų. Tačiau, kai kalbama apie sindromus ar ligas, aptariami šie dalykai.

Leigh sindromas

Tai progresuojanti neurologinė liga, susijusi su branduolio genomo mutacijomis (šiuo atveju - sukcinato dehidrogenaze), kurios veikia piruvato dehidrogenazės kompleksą iki oksidacinio fosforilinimo kelio.

Simptomai išryškėja iki pirmųjų asmens metų, tačiau netipiškais atvejais pirmieji simptomai buvo pastebėti paauglystėje.

Tarp dažniausiai pasitaikančių simptomų yra šie: hipotonija, praradusi galvos odos kontrolę, nevalingi judesiai, pasikartojantis vėmimas, kvėpavimo problemos, nesugebėjimas judinti akies obuolio, piramidiniai ir ekstrapiramidiniai požymiai. Traukuliai nėra labai dažni.

Gali būti, kad liga gali būti nustatyta diagnozuojant prenatalinius diagnozius. Nežinomas vaistas ar specifinis gydymas, tačiau kai kurie specialistai siūlo gydymą tam tikrais vitaminais ar kofaktoriais.

Virškinimo trakto stromos navikas (GIST)

Paprastai vadinamas GIST, tai virškinimo trakto navikas, dažniausiai išsivystontis tokiose vietose kaip skrandis ar plonoji žarna. Manoma, kad jų priežastis yra tam tikra grupė labai specializuotų ląstelių, vadinamų ICC ląstelėmis arba intersticinėmis Cajal ląstelėmis.

Kiti svarstymai apie GIST priežastį yra tam tikrų tipų genų mutacijos, kurios, pasak kai kurių autorių, sukelia 90% navikų. Dalyvaujantys genai yra šie: KIT, PDGFRA, sukcinato dehidrogenazės (SDH) genai - trūkūs.

Sukcinato dehidrogenazės (SDH) trūkumas, dažniausiai pasireiškia jaunoms moterims, skrandyje susidaro navikai ir gana dažnai metastazuojami limfmazgiai. Mažas procentas pasitaiko vaikams ir daugeliu atvejų tai lemia SDHB subvieneto išraiškos trūkumas.

Kearns-Sayre sindromas

Nustatyta, kad kai kuriems pacientams, turintiems sukcinato dehidrogenazės trūkumą, gali pasireikšti Kearns-Sayre sindromas. Ši liga yra susijusi su mitochondrijų sutrikimais, jai būdingas akių obuolių nejudėjimas.

Kiti šios ligos požymiai yra pigmentinis retinitas, kurtumas, kardiomiopatija ir centrinės nervų sistemos sutrikimai. Šie simptomai paprastai pastebimi prieš pacientui sulaukus 20 metų. Nėra žinomos šios būklės prenatalinės diagnozės.

Taip pat nežinomas šios ligos išgydymas. Gydymas yra paliatyvus, tai yra, jis veikia tik siekiant sumažinti ligos padarinius, o ne išgydyti. Kita vertus, nors tai priklauso nuo paveiktų organų skaičiaus ir gautos medicinos pagalbos, gyvenimo trukmė yra gana normali.

Nuorodos

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Žinduolių sukcinato dehidrogenazė. „Metodai enzimologijoje“ (53 tomas, p. 466–483). Akademinė spauda.
2. Brière, J. J., Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, ir Rustin, P. (2005). Sukcinato dehidrogenazės trūkumas žmonėms. Ląstelių ir molekuliniai gyvybės mokslai CMLS, 62 (19-20), 2317–2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Sukcinato dehidrogenazė ir fumarato reduktazė iš Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., ir Davis, KA (1971). Sukcinato dehidrogenazė. I. Gryninimas, molekulinės savybės ir struktūra. Biochemija, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedtas, LARS ir Rutberg, LARS (1981). Sukcinato dehidrogenazė - lyginamoji apžvalga. Mikrobiologinės apžvalgos, 45 (4), 542.
6. Nelsonas, D. L., Lehningeris, AL ir „Cox“, MM (2008). Lehningerio biochemijos principai. Macmillanas.
7. Rutter, J., Winge, DR, ir Schiffman, JD (2010). Sukcinato dehidrogenazė - surinkimas, reguliavimas ir vaidmuo žmogaus ligose. Mitochondrionas, 10 (4), 393–401.