AMINOGLIKOZIDAI: KLASIFIKACIJA, POVEIKIS, INDIKACIJOS, KONTRAINDIKACIJOS - VAISTAS - 2024

Kad aminoglikozidai yra antibiotikų grupė turi tas pačias chemines ir farmakologiniai savybes. Jie turi baktericidinį poveikį prieš aerobines gramneigiamas bakterijas (bakterijas, kurios dažo šviesiai rožinėmis, o ne tamsiai mėlynomis ar violetinėmis spalvomis su gramais).

Pirmasis atrastas aminoglikozidas buvo streptomicinas, 1943 m. Vėliau tobramicinas ir gentamicinas pasirodė kaip veiksmingi antigramneigiami antibiotikai. Aštuntajame dešimtmetyje (1970 m.) Buvo sukurti pusiau sintetiniai aminoglikozidai, tokie kaip amikacinas, netilmicinas ir dibekacinas.

Cheminė antibiotiko streptomicino struktūra (Šaltinis: Edgar181 iš anglų kalbos Vikipedijos per „Wikimedia Commons“)

Daugelis šios šeimos narių savo struktūroje turi aminociklitolį (ciklinį alkoholį, kurio amino grupė yra R-NH2), sujungtą glikozidiniu ryšiu su vienu ar daugiau aminorūgščių, taigi jie iš tikrųjų yra aminoglikozidai-aminociklitai.

Šie antibiotikai nėra absorbuojami per burną, todėl jie skiriami parenteraliai (į veną, raumenis ar poodį) arba vartojami vietiškai. Jie pašalinami filtruojant glomerulus, prieš tai nemetabolizuojami.

Visi šios šeimos nariai turi tam tikrą nefrotoksiškumo (inkstų toksinų) ir (arba) ototoksiškumo laipsnį (toksiški tiek ausiai, tiek vestibulinei sistemai, jie gali sukelti klausos ir pusiausvyros sutrikimus).

Paprastai jie naudojami kartu su kai kuriais beta laktamais (kita antibiotikų šeima) ir paprastai naudojami tik esant sunkioms infekcijoms.

Šie antibiotikai draudžiami pacientams, kuriems pasireiškė alerginė reakcija į šiuos vaistus. Nors jie patenka į motinos pieną, nes jie nėra absorbuojami žarnyne (per burną), jie laikomi tinkamais skirti motinai, jei reikia, žindymo laikotarpiu.

Jį vartoti nėštumo metu leidžiama tik tais atvejais, kai klinikinė nauda yra didesnė už riziką (D rizikos kategorija).

Veiksmo mechanizmas

Visi aminoglikozidai slopina jautrių bakterijų baltymų sintezę. Jie prilimpa prie 30S vienetų bakterinių ribosomų ir slopina jo funkcijas. Skirtingai nuo daugelio antimikrobinių vaistų, slopinančių baltymų sintezę, kurie yra bakteriostatiniai, jie yra baktericidiniai.

„Bakteriostatinė“ kildinama iš priešdėlio „bakterija“, reiškiančio bakterijas ir „stasis“ graikišką galūnę, reiškiančią statinę, be pakeitimų. Medicinoje bakteriostatiniai vaistai naudojami siekiant sumažinti bakterijų metabolizmą ir sumažinti jų augimą bei dauginimąsi.

Jei bakteriostatinis agentas bus pašalintas tirpinant, anksčiau slopintos bakterijos toliau vystysis. Baktericidinis agentas yra tas, kuris sugeba naikinti bakterijas. Aminoglikozidai yra baktericidiniai.

Baktericidinis aminoglikozidų poveikis priklauso nuo koncentracijos. Aminoglikozidai prasiskverbia į aerobinių gramneigiamų bakterijų periferinę erdvę per vandens kanalus, vadinamus akvaporinais.

Transportas per citoplazminę membraną priklauso nuo elektronų pernešimo ir gali būti slopinamas arba blokuojamas anaerobiozės (deguonies nebuvimo), kalcio, magnio, rūgštinio pH ar hiperosmolariškumo dėka.

Patekę į ląstelę, aminoglikozidai jungiasi prie polisomų (kelių ribosomų, perkeliančių tą pačią mRNR) 30S subvienete. Jie trikdo baltymų sintezę, sukeldami skaitymo nepakankamumą ir ankstyvą mRNR transliacijos proceso nutraukimą.

Taip susidaro baltymai su trūkumais, kurie, įterpti į ląstelės membraną, keičia jo pralaidumą, o tai vėliau palengvins šių antibiotikų patekimą į šalį. Vėliau stebimas jonų nutekėjimas, po kurio seka didesnės molekulės, kol iki bakterijos mirties baltymai netenka.

klasifikacija

Aminoglikozidai skirstomi į dvi dideles grupes priklausomai nuo to, ar jie turi aminociklitolį su aminoglikozidų komponentu ar be jo: aminoglikozidai su aminociklitoliu ir aminociklitolis be aminoglikozido.

Pirmojoje grupėje yra du pogrupiai, kuriuose yra aminociklitolio su aminoglikozido komponentu. Šiuos pogrupius sudaro skirtingi aminociklitolio komponentai: streptidinas ir deoksistreptaminas.

Cheminė aminoglikozido Amikacino struktūra (Šaltinis: Brentonas per „Wikimedia Commons“)

Taigi yra pogrupis, kuriame yra aminociklitolio streptidino, o kitas - su aminociklitolio deoksistreptamino. Svarbiausi kiekvienos grupės aminoglikozidai yra parodyti žemiau.

Aminoglikozidas su aminociklitoliu

Aminociklitolio streptidinas: streptomicinas

Aminociklitolio deoksistireptaminas: šioje grupėje yra kanamicinų, gentamicinų ir kitos šeimos.

Kanamicinų šeima:

- Kanamicinas

- Amikacinas

- Tobramicinas

- Dibekacinas

Gentamicino šeima:

- Gentamicinas

- Sisomicinas

- Netilmycinas

- Isepamicinas

Kiti:

- Neomicinas

- Paromomicinas

Aminociklitolis be aminoglikozido: spektinomicinas

Neomicino aminoglikozido cheminė struktūra (Šaltinis: Ayacop per Wikimedia Commons)

Neigiamas poveikis

Visi aminoglikozidai yra potencialiai toksiški inkstų, klausos ir vestibulinei sistemoms. Šis toksinis poveikis gali būti grįžtamasis arba negrįžtamas. Dėl šių neigiamų antrinių padarinių sunku skirti ir naudoti šiuos antibiotikus.

Kai aminoglikozidą reikia tiekti ilgą laiką ir didelėmis dozėmis, būtina stebėti klausos, vestibulinę ir inkstų funkciją, nes pradiniame etape šie pažeidimai yra grįžtami.

- Ototoksiškumas

Kai skiriami aminoglikozidai, gali sutrikti klausa ir vestibulinė sistema. Šie vaistai kaupiasi ir koncentruojasi vidinės ausies perilimfijoje ir endolimfoje, ypač kai naudojamos didelės dozės.

Šių ausų skysčių difuzija atgal į plazmą vyksta labai lėtai, o aminoglikozidų pusinės eliminacijos laikas ausyje yra 5–6 kartus ilgesnis nei kraujo plazmoje. Ototoksiškumas yra būdingesnis tiems pacientams, kurių koncentracija plazmoje yra nuolat aukšta.

Mažomis dozėmis stebimas vestibulinio organo ir kochlejos jutimo ląstelių pažeidimas, paveikiantis plaukų ląstelių galus (stereociliją). Vartojant didesnes dozes, šiose ląstelėse stebimas bazinis pažeidimas iki jutimo ląstelių sunaikinimo.

Sunaikinus jutimo ląsteles, poveikis yra negrįžtamas, todėl klausa netenkama nuolat. Su amžiumi kochlearinės jutiminės ląstelės prarandamos, pagyvenę pacientai yra jautrūs ototoksiškumui, vartodami šiuos antibiotikus.

Tokie vaistai, kaip furosemidas ar etakryninė rūgštis, sustiprina aminoglikozidų ototoksinį poveikį. Abu vaistai yra kilpų diuretikai (padidina šlapimo išsiskyrimą), vartojami padidėjusiam kraujospūdžiui ir edemai gydyti.

Nepaisant to, kad visi aminoglikozidai gali paveikti ir kochlearinę, ir vestibulinę funkciją, akivaizdus preferencinis toksiškumas yra.

Taigi streptomicinas ir gentamicinas pirmiausia veikia vestibulinę sistemą, tuo tarpu amikacinas, kanamicinas ir neomicinas pirmiausia veikia klausos funkciją, o tobramicinas vienodai veikia abi funkcijas.

Kochlearinio ototoksiškumo simptomai

Kaip pirmasis ototoksiškumo požymis paprastai atsiranda aukšto dažnio spengimas ausyse (švilpimas ar švilpimas, nesusijęs su garsu, sklindančiu iš išorės). Jei gydymas nebus sustabdytas, po kelių dienų žala bus ilgalaikė.

Spengimas ausyse gali trukti iki dviejų savaičių, ir kadangi pirmiausia prarandamas aukšto dažnio garsų suvokimas, pacientas iš pradžių nežino apie savo klausos praradimą. Jei gydymas tomis sąlygomis tęsiamas, klausos praradimas progresuoja ir atsiranda kalbos problemų.

Vestibuliarinio ototoksiškumo simptomai

Iš pradžių atsiranda vidutinio stiprumo galvos skausmas. Tuomet išryškėja vėmimas, pykinimas ir laikysenos pusiausvyros problemos, kurios gali išlikti vieną ar dvi savaites. Ryškiausi simptomai yra vertigo vertikalioje padėtyje, kai sunku sėdėti ar stovėti be regos ženklų.

Ūminiai simptomai staigiai praeina ir maždaug du mėnesius pakeičiami lėtinio labirinito apraiškomis. Palaipsniui kompensuojama, tada užmerkiant akis atsiranda tik simptomai. Norint atsigauti po šio etapo, reikia 12–18 mėnesių.

Daugeliui šių pacientų daroma tam tikra laipsnio nuolatinė žala. Kadangi nėra specifinio vestibuliarinio audinio pažeidimo gydymo būdo, vienintelė veiksminga priemonė, siekiant išvengti nuolatinių sužalojimų, yra aminoglikozido sustabdymas prie pirmųjų klinikinių apraiškų.

- Nefrotoksiškumas

Maždaug 8–25% pacientų, kurie keletą dienų gydomi aminoglikozidu, išsivysto grįžtamasis inkstų funkcijos sutrikimas. Šis toksiškumas atsiranda dėl aminoglikozidų kaupimosi, koncentracijos ir sulaikymo proksimalinio inksto kanalėlyje.

Taigi keičiasi proksimalinio kanalėlio struktūra ir funkcija. Iš pradžių šlapime atsiranda vidutinio sunkumo proteinurija ir hialinas. Po kelių dienų glomerulų filtracijos tūris sumažėja, šiek tiek padidėjus kreatinino koncentracijai plazmoje.

Inkstų pakitimai dažnai yra grįžtami, nes proksimalinis kanalėlis gali atsinaujinti. Toksiškumas inkstams priklauso nuo bendro tiekiamo kiekio ir nuo naudojamo aminoglikozido.

Neomicinas yra vienas iš aminoglikozidų, pasižyminčių didesniu toksiškumu inkstams, nes inkstų žievėje jo yra daug daugiau nei kituose aminoglikoziduose.

- Neurotoksiškumas ir kitas toksinis poveikis

Aprašytas kitas retesnis toksinis poveikis, įskaitant neuromuskulinę blokadą, kuri gali sukelti kvėpavimo sutrikimus ir (arba) kai kurių raumenų paralyžių. Regėjimo nervo funkcijos pakitimai, atsirandantys dėl scotomų, kurios yra laikinos aklumo zonos, ir periferinio neurito.

Atsparumas aminoglikozidams

Mikroorganizmų atsparumą aminoglikozidams gali sukelti bet kuri iš šių priežasčių: 1) bakterijų membranos yra nepralaidžios šiems antibiotikams 2) šių bakterijų ribosomos turi mažą afinitetą antibiotikui 3) bakterijos sintezuoja fermentus, kurie jie inaktyvuoja aminoglikozidą.

Pirmosios dvi priežastys paaiškina natūralų atsparumą aminoglikozidams. Kita vertus, fermentų inaktyvacija paaiškina įgytą atsparumą, kuris buvo kliniškai aprašytas naudojant aminoglikozidus.

Šių fermentų sintezės genai perduodami plazmidėmis. Plazmidės yra žiedinės ekstrachromosomų DNR struktūros. Šios plazmidės yra plačiai paplitusios gamtoje, bet ypač bakterijose aplink ligoninės aplinką.

Plazmidės koduoja daugelį fermentų, kurie inaktyvuoja aminoglikozidus. Kadangi fermentai, kurie inaktyvina kiekvieną aminoglikozidą, yra skirtingi, atsparumas vieniems nebūtinai sukelia atsparumą kitam.

Vis dėlto, nors tai pasakytina apie streptomiciną ir gentamiciną, atsparumo gentamicinui atveju (nes jį sukeliantis fermentas yra bifunkcinis) kartu atsiras atsparumas tobramicinui, amikacinui, kanamicinui ir netilmicinui.

Indikacijos

Nors buvo sukurta mažiau toksiškų antibiotikų, aminoglikozidų vartojimas ir toliau yra svarbi priemonė kovojant su sunkiomis infekcijomis, kurias sukelia enterokokai ar streptokokai.

Gentamicinas, amikacinas, tobramicinas ir netilmicinas turi platų spektrą prieš gramneigiamas aerobines bakterijas. Kanamicino ir streptomicino spektras yra siauresnis, todėl jų negalima naudoti Pseudomonas aeruginosa ar Serratia spp.

Gentamicinas kartu su penicilinu ar vankomicinu vartojamas streptokokams ir enterokokams. Tobramicinas naudojamas Pseudomonas aeruginosa ir kai kurioms Proteus rūšims. Klinikinėms infekcijoms (ligoninių infekcijoms) skirti amikacinas ir netilmicinas.

Nors tai, kas išdėstyta pirmiau, yra dažniausios aminoglikozidų indikacijos, racionalus šių antibiotikų vartojimas turėtų būti pagrįstas pažeidimą sukeliančio agento kultūra ir antibiotikų schema.

Kontraindikacijos

Aminoglikozidai draudžiami pacientams, kuriems yra alerginė reakcija į šiuos antibiotikus. Jie neturėtų būti naudojami ligoms, kurias sukelia atsparūs mikrobai. Jų negalima vartoti nėštumo metu, jei yra mažiau toksiškų alternatyvų.

Pacientams, sergantiems inkstų liga ir (arba) turintiems klausos problemų, yra santykinai kontraindikuotinų.

Nuorodos

1. Boussekey, N., ir Alfandari, S. (2007). Aminoglikozidai. EMC medicinos sutartis, 11 (1), 1-4.
2. Per „Mangoni“, E., „Grammatikos“, A., Utili, R., ir Falagas, ME (2009). Ar mums vis dar reikia aminoglikozidų? Tarptautinis antimikrobinių medžiagų žurnalas, 33 (3), 201–205 m.
3. Goodmanas ir Gilmanas, A. (2001). Farmakologinis terapijos pagrindas. Dešimtasis leidimas. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglikozidai: veikimo ir atsparumo mechanizmų perspektyvos ir kovos su atsparumu strategijos. Antimikrobiniai vaistai ir chemoterapija, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Medicininės farmakologijos apžvalga. Lange medicinos leidiniai.
6. Palomino, J. ir Pachon, J. (2003) Aminoglikozidai, infekcinės ligos ir klinikinė mikrobiologija 21 (2), 105–115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… ir Figueroa, J. (2004). Antibiotikai vyresniems suaugusiesiems. Puerto Riko sveikatos mokslų žurnalas, 23 (1).