CHINOLONAI: VEIKIMO MECHANIZMAS IR KLASIFIKACIJA - VAISTAS - 2024

Kad chinolonų yra iš sintetinių farmacinių agentų su bakteriostatinis ir baktericidiniai grupė plačiai naudojami infekcijų tiek medicinoje ir veterinarijoje gydymui. Tai yra vaistas, visiškai susintetintas laboratorijoje.

Tai skiriasi nuo klasikinių antibiotikų, tokių kaip penicilinas, kai visą molekulę (penicilinas) arba didelę jos dalį (pusiau sintetinius penicilinus) gamina gyva būtybė (penicilino atveju - grybelis). Chinolonai buvo naudojami nuo septintojo dešimtmečio ir per kelis dešimtmečius keitėsi.

Šios evoliucijos metu buvo atlikti pokyčiai jos molekulinėje struktūroje, padidinant jos efektyvumą, padidinant jo stiprumą ir plečiant veikimo spektrą.

Chinolonai buvo suskirstyti į kelias „kartas“, kiekviena skiriasi nuo ankstesnėsios subtiliais struktūros pokyčiais, tačiau daro didelę įtaką klinikinėms reikmėms.

Veiksmo mechanizmas

Chinolonai daro savo baktericidinį poveikį trikdydami DNR dubliavimąsi bakterijų ląstelėse.

Kad bakterijos būtų gyvybingos, būtina nuolatinė DNR dubliavimasis, kad bakterijos galėtų daugintis. Taip pat svarbu, kad DNR sruogos beveik nuolatos atskirtųsi, kad būtų galima transkribuoti RNR ir todėl susintetinti įvairius junginius, būtinus bakterijos gyvenimui.

Skirtingai nuo aukštesnių organizmų eukariotų ląstelių, kuriose DNR vystosi rečiau, bakterijų ląstelėse tai yra procesas, vykstantis nuolat; todėl įsikišus į procesą reguliuojančius mechanizmus, įmanoma panaikinti ląstelių gyvybingumą.

Norėdami tai pasiekti, chinolonai sąveikauja su dviem pagrindiniais fermentais replikuodamiesi DNR: topoizomeraze II ir topoizomeraze IV.

II topoizomerazės slopinimas

DNR replikacijos proceso metu jos dviguba spiralės struktūra atsitraukia segmentais. Dėl to „superrikai“ susidaro už zonos, kur molekulė yra atskirtos.

Normalus topoizomerazės II veikimas yra „supjaustyti“ abi DNR grandines toje vietoje, kur susidaro teigiamas superritė, savo ruožtu įvedant DNR segmentus su neigiama supergryba, kad būtų pašalintas stresas molekulinėje grandinėje ir būtų lengviau išlaikyti topologiją. normalus.

Toje vietoje, kur įvedamos sruogos su neigiamais posūkiais, veikia ligazė, galinti sujungti abu supjaustytos grandinės galus per ATP priklausomą mechanizmą.

Būtent šioje proceso dalyje chinolonai veikia savo veikimo mechanizmą. Chinolonas įsiterpia tarp DNR ir topoizomerazės II ligazės domeno, sudarydamas abiejų struktūrų molekulinius ryšius, kurie pažodžiui „užrakina“ fermentą ir neleidžia DNR vėl prisijungti.

DNR grandinės suskaidymas

Tokiu būdu DNR grandinė, kuri turi būti nenutrūkstama, kad ląstelė būtų gyvybinga, pradeda suskaidyti, todėl ląstelė negali replikuoti, DNR transkripcija ir junginių sintezė vyksta ląstelėje, o tai galiausiai veda prie jų lizės (sunaikinimo).

Pririšimas prie topoizomerazės II yra pagrindinis chinolonų veikimo būdas prieš gramneigiamas bakterijas.

Tačiau cheminių modifikacijų įvedimas paskutinėse šio vaisto kartose leido susidaryti molekulėms, turinčioms aktyvumą prieš gramteigiamas bakterijas, nors šiais atvejais veikimo mechanizmas pagrįstas topoizomerazės IV slopinimu.

IV topoizomerazės slopinimas

Kaip ir topoizomerazė II, topoizomerazė IV sugeba atskirti ir išpjauti DNR dvigubą spiralę, tačiau tokiu atveju neigiamai žaizdos segmentai neįvedami.

Topoizomerazė IV yra gyvybiškai svarbi bakterijoms, neigiamai veikiančioms ląstelių dubliavimąsi, nes „dukterinių bakterijų“ DNR išlieka prijungtos prie „motinos bakterijų“ DNR, todėl topoizomerazės IV funkcija yra atskirti abi gijas tiksliai taške, kad būtų galima kad abi ląstelės (tėvas ir dukra) turi dvi visiškai tas pačias DNR kopijas.

Kita vertus, topoizomerazė IV taip pat padeda pašalinti superrutulius, kuriuos sukelia DNR gijų atsiskyrimas, nors ir neįvedant gijų su neigiamais posūkiais.

Trukdydami šio fermento veikimui, chinolonai ne tik slopina bakterijų dubliavimąsi, bet ir sukelia bakterijų, kuriose kaupiasi ilga nefunkcinės DNR grandinė, mirtį, dėl ko jis nebegali vykdyti savo gyvybinių procesų.

Tai ypač naudinga kovojant su gramteigiamomis bakterijomis; Taigi, buvo intensyviai dirbama kuriant molekulę, galinčią trukdyti šio fermento veikimui. Tai buvo pasiekta trečiosios ir ketvirtosios kartos chinolonuose.

Chinolonų klasifikacija

Chinolonai yra suskirstyti į dvi dideles grupes: nefluorinti chinolonai ir flurikinolonai.

Pirmoji grupė dar vadinama pirmosios kartos chinolonais ir turi cheminę struktūrą, susijusią su nalidikso rūgštimi, tai yra šios klasės tipo molekulė. Iš visų chinolonų veikimo spektras yra ribotas. Šiais laikais jie retai skiriami.

Antroje grupėje yra visi chinolonai, kurių fluoro atomas yra chinolino žiedo 6 arba 7 padėtyje. Pagal savo raidą jie skirstomi į antrosios, trečiosios ir ketvirtosios kartos chinolonus.

Antrosios kartos chinolonų spektras yra platesnis nei pirmosios kartos chinolonų, tačiau jie vis dar apsiriboja gramneigiamomis bakterijomis.

Savo ruožtu trečiosios ir ketvirtosios kartos chinolonai buvo sukurti taip, kad turėtų poveikį gramteigiamiems mikrobams, todėl jų spektras yra platesnis nei jų pirmtakų.

Čia yra chinolonų, priklausančių kiekvienai grupei, sąrašas. Sąrašo viršuje yra tipiškas kiekvienos klasės antibiotikas, tai yra, geriausiai žinomas, naudojamas ir paskirtas. Likusiose vietose nurodomos mažiau žinomos grupės molekulės.

Pirmos kartos chinolonai

- Nalidikso rūgštis.

- Oksolino rūgštis.

- Pipemidino rūgštis.

- Cinoksacinas.

Pirmos kartos chinolonai šiuo metu naudojami tik kaip šlapimo antiseptikai, nes jų koncentracija serume nesiekia baktericidinio lygio; todėl jie vaidina svarbų vaidmenį užkertant kelią šlapimo takų infekcijoms, ypač kai reikia atlikti instrumentines procedūras.

Antrosios kartos chinolonai

- ciprofloksacinas (bene plačiausiai naudojamas chinolonas, ypač gydant šlapimo takų infekcijas).

- Ofloksacinas.

Ciprofloxacinas ir oflaksinas yra du pagrindiniai antrosios kartos chinolonų, pasižyminčių baktericidiniu poveikiu, atstovai tiek šlapimo takuose, tiek sisteminėje srityje.

Lomefloksacinas, norfloxacinas, pefloksacinas ir rufloxacinas taip pat priklauso šiai grupei, nors jie vartojami rečiau, nes jų veikla daugiausia susijusi tik su šlapimo takais.

Antrosios kartos chinolonai ne tik veikia prieš gramneigiamas bakterijas, bet ir prieš kai kuriuos Enterobacteriaceae, Stafilokokus ir tam tikru mastu Pseudomonas aeruginosa.

Trečiosios kartos chinolonai

- Levofloxacinas (žinomas kaip vienas iš pirmųjų chinolonų, turintis poveikį prieš streptokokus ir oficialiai nurodytas kvėpavimo takų infekcijose).

- Balofloksacinas.

- Temafloksacinas.

- paksufloksacinas.

Šioje antibiotikų grupėje pirmenybė buvo teikiama aktyvumui prieš gramteigiamus, šiek tiek pakenkiant gramteigiamiesiems.

Ketvirtosios kartos chinolonai

Tipiškas šios grupės antibiotikas yra moksifloksacinas, kuris buvo sukurtas siekiant sujungti viename vaiste klasikinį anti-gram neigiamą pirmosios ir antrosios kartos fluorokvinolonų aktyvumą su antigrama teigiamu trečiosios kartos aktyvumu.

Kartu su moksifloksacinu, gatifloxacinas, klinafloksacinas ir prulifloxacinas buvo sukurti kaip šios grupės dalis; Visi šie vaistai yra plataus veikimo spektro antibiotikai, turintys sisteminį aktyvumą prieš gramneigiamus, gramteigiamus (streptokokus, stafilokokus), netipines bakterijas (chlamidijas, mikoplazmas) ir net P. aeruginosa.

Nuorodos

1. Hooperis, DC (1995). Chinolono veikimo būdas. Narkotikai, 49 (2), 10–15.
2. Gootz, TD ir Brighty, KE (1996). Fluorokvinolono antibakteriniai vaistai: SAR, veikimo mechanizmas, atsparumas ir klinikiniai aspektai. Medicininių tyrimų apžvalgos, 16 (5), 433–486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Chinolonų veikimo mechanizmas prieš Escherichia coli DNR girą. Antimikrobiniai vaistai ir chemoterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., ir Lilley, SH (2000). Nauja chinolonų grupės antibiotikų klasifikacija ir atnaujinimas. Amerikos šeimos gydytojas, 61 (9), 2741–2748.
5. Bryskier, A., ir Chantot, JF (1995). Fluorokvinolonų klasifikacija ir struktūros bei aktyvumo ryšiai. Narkotikai, 49 (2), 16–28.
6. Andriole, VT (2005). Kinologai: praeitis, dabartis ir ateitis. Klinikinės infekcinės ligos, 41 (priedas_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… ir Bonner, DP (2000). Naujojo de-fluoro (6) chinolono antibakterinis spektras, BMS-284756. Antimikrobiniai vaistai ir chemoterapija, 44 (12), 3351-3356.