NK LĄSTELĖS: CHARAKTERISTIKOS, FUNKCIJOS, TIPAI, REIKŠMĖS - BIOLOGIJA - 2025

Į NK ląstelės (iš anglų N atural K iller ląstelių), NK ląstelė ar fiziniai Griauna ląstelės ląstelių, yra daug limfocitų vykdymo elemento dalyvauja apie įgimtą imuninę sistemą ar neapibrėžtas atsakymų tipas.

Šios ląstelės buvo atrastos daugiau nei prieš 40 metų, ir kai kurie autoriai apibūdina jas kaip „granulinius limfocitus“, kurie, skirtingai nei T ir B limfocitai, dalyvauja įgimtame imuniniame atsake ir jų gemalo linijose neatlieka genetinio persitvarkymo proceso.

Žmogaus natūralių žudikų ląstelių nuotrauka (šaltinis: NIAID per „Wikimedia Commons“)

Kadangi NK neišreiškia bendrų žymenų kitoms dviem limfocitų klasėms, iš pradžių NK ląstelės buvo vadinamos „nulinėmis ląstelėmis“. Tačiau tolesni tyrimai parodė, kad jie buvo limfocitai su dideliais granulocitais.

Šios ląstelės geba kontroliuoti įvairių tipų navikus ir mikrobų infekcijas, ribodamos jų plitimą ir audinių pažeidimus. Be to, jie gali lizuoti įvairių tipų ląsteles be apibrėžtos antigeninės stimuliacijos.

NK ląstelės yra ypač svarbios pirmosios gynybos linijos nuo patogenų ląstelės - tai įrodyta tyrimais, kurių metu žmonės, kuriems trūksta NK ląstelių, gali patirti mirtinas infekcijas vaikystėje.

charakteristikos

Natūralios žudiko ląstelės funkcija, ryšys su liga ir vieta žmogaus organizme. Šaltinis: Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK ląstelių yra mažiau nei bet kurioje iš kitų dviejų kategorijų limfocitų (jos sudaro nuo 2 iki 10% cirkuliuojančių limfocitų) ir kadangi jos priklauso įgimtai gynybos sistemai, manoma, kad jos buvo tarp pirmųjų ląstelių elementų. saugant daugialąstelinius organizmus.

Kaip ir T limfocitai ir B limfocitai, NK ląstelės yra žinduolių hematopoetinės sistemos dalis ir yra gaunamos iš progenitorinių hematopoetinių ląstelių, kurios ekspresuoja CD34 + membranos žymenis, kurie taip pat žinomi kaip HPC ląstelės.

Nors žinoma, kad T limfocitai subręsta užkrūčio liaukoje ir B limfocitai subręsta kaulų čiulpuose, bandymai nustatyti išsamų NK vystymosi kelią iš HPC pirmtakų nebuvo visiškai sėkmingi; yra žinoma, kad jie nėra užkrūčio liauka.

NK ląstelės išreiškia adhezijos molekules ant membranos paviršiaus, žinomos kaip CD2, LFA-1, NCAM arba CD56. Jie taip pat išreiškia mažo afiniteto imunoglobulino IgG pastoviosios dalies (Fc) receptorius, bendrai vadinamus FcyRIIIA arba CD16.

Citozoliniai komponentai

Natūralios citocidinės ląstelės vidus yra supakuotas su didelėmis citozolinėmis granulėmis, užpildytomis perforinu, granizimais ir proteoglikanais.

Perforinai yra porus formuojantys baltymai, kurie „pramuša“ ląstelių, kurias užpuola NK, plazminę membraną. Kita vertus, granimai yra serino proteazės, kurios patenka į ląsteles per perforinų suformuotas poras ir skaido tarpląstelinius baltymus.

Bendras perforinų ir granzimų veikimas sustabdo virusinių ar bakterinių baltymų gamybą ir užkrėstos ląstelės apoptozę arba užprogramuotą ląstelės mirtį.

funkcijos

Spalvotas skenavimas - žmogaus donoro natūralių žudikių ląstelių elektroninis mikrografas. Šaltinis: Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Natūralios žudikiškos ląstelės funkcionuoja pašalindamos „taikinio“ arba „taikinio“ ląsteles natūraliai, tai yra savaime ir be daug specifiškumo, nes joms nereikia jokio antigeninio pradmens.

Viena iš svarbiausių šios ląstelių grupės funkcijų yra jų sugebėjimas sunaikinti navikines ląsteles, ypač priklausančias kraujodaros linijoms, taip pat ląstelės, į kurias įsiveržė įvairių tipų virusai ir (arba) bakterijos.

Jo aktyvumą stipriai skatina tokie faktoriai kaip IFN-α ir β interferonai, taip pat interleukinas IL-12.

Dėl to, kad šios ląstelės gamina kai kuriuos svarbius imuninei sistemai citokinus, NKs dalyvauja imuniteto reguliavime tiek įgimtoje, tiek adaptacinėje ar specifinėse sistemose.

Pavyzdžiui, gama interferono (IFN-γ) gamyba NK ląstelėse gali sutrikdyti makrofagų dalyvavimą įgimtame imunitete, nes ši molekulė trikdo fagocitinį ir mikrobicidinį aktyvumą.

Tuo pačiu metu natūralių citocidų gaminamas IFN-γ gali pakeisti visų pagalbinių T ląstelių populiacijų įsipareigojimus, nes IFN-γ taip pat slopina vienos populiacijos plėtrą ir vystymąsi, palyginti su kita.

NK ląstelės yra pirmoji gynybos linija virusinių infekcijų metu, nes jos kontroliuoja virusų replikaciją, kol citotoksinės T ląstelės yra aktyvuotos, dauginasi ir diferencijuojasi, o tai gali užtrukti ilgiau nei 6 dienas.

Tipai

NK ląstelių populiacijos yra gana nevienalytės tiek fenotipiškai, tiek funkciškai, tiek anatomiškai. Be to, jo savybės priklauso nuo tiriamo organizmo tipo.

Graužikams

Pelių (pelių) modelyje buvo aprašyti trys skirtingi natūralių citocidinių ląstelių rinkiniai, kurie skiriasi vienas nuo kito žymenų CD11b ir CD27 išraiška. Šia prasme yra ląstelės CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + ir CD11b + CD27dull.

Viršutinis indeksas „nuobodu“ reiškia „išjungtas“ arba „neaktyvus“ ir šiuo atveju naudojamas apibūdinti nuobodu būseną ant pelės ląstelių paviršiaus.

CD11bdullCD27 + ląstelės išsiskiria iš dvigubo teigiamo tipo pirmtako (CD11b + CD27 +), o tai, savo ruožtu, sukuria brandesnio tipo NK ląsteles graužikams: CD11b + CD27dull.

Tiek dvigubos teigiamos linijos, tiek CD11b + CD27 nuožulnios linijos pasižymi tuo, kad pašalina jų tikslines ląsteles ir išskiria citokiną, vadinamą interferonu (INF-γ). Tačiau pastarieji yra vadinami „atkartojančiu senėjimu“.

Trijų rūšių NK ląstelės pasiskirsto skirtinguose audiniuose. CD11bdullCD27 + ląstelės daugiausia yra limfmazgiuose ir kaulų čiulpuose. CD11b + CD27dull ląstelių gausu kraujyje, blužnyje, plaučiuose ir kepenyse; tuo tarpu dvigubai teigiamos ląstelės pasiskirsto vienodai ar sistemiškai.

Žmonėse

Žmonių NK ląstelės taip pat klasifikuojamos pagal jų išreikštus paviršiaus žymenis, tačiau šiuo atveju jos yra diferencijuojamos pagal žymenis CD56dim ir CD56bright. Viršutiniai užrašai „silpnas“ ir „ryškus“ nurodo atitinkamai „tamsų“ ir „šviesų“.

Skirtumai tarp šių ląstelių slypi kiekvienos jų „taikinio paieškos“ savybėse, kurias suteikia vienas ar kitas žymeklis.

Žmonių periferiniame kraujyje ir blužnyje pagrindinis NK ląstelių tipas yra žinomas kaip CD56dimCD16 +, kuris paprastai išreiškia porfirino baltymą ir yra citotoksinis. Jie taip pat gamina IFN-γ kaip sąveikos su naviko ląstelėmis in vitro rezultatas.

CD56brightCD16 ląstelės randamos limfmazgiuose ir tonzilėse, kurios užuot gaminusios porfiriną, išskiria citokiną IFN-γ, reaguodamos į interleukinų IL-12, IL-15 ir IL-18 stimuliaciją.

Manoma, kad žmonėms ir graužikams tonzilės ir kiti antriniai limfoidiniai organai yra daugumos NK ląstelių gamybos ir brendimo vietos.

Kai kurie tyrimai rodo, kad yra tam tikras panašumas tarp žmogaus CD56bright ląstelių ir graužikų CD11dull ląstelių anatominės vietos, fenotipinių savybių, perforino citozolinio turinio, proliferacinio potencialo ir interleukino IL-7R paviršiaus ekspresijos atžvilgiu.

Normalios vertės

Jų pusinės eliminacijos laikas yra gana trumpas (maždaug 2 savaitės) ir manoma, kad suaugusio žmogaus kraujyje yra maždaug 2 trilijonai ląstelių. Jų gausu kraujyje, blužnyje ir kituose limfoidiniuose ir be limfoidiniuose audiniuose.

Tyrimai rodo, kad normali suaugusių vyrų ir moterų koncentracija yra maždaug 200–600 ląstelių viename mikrolitre kraujo.

Aktyvinimas ir brendimas

NK ląstelių sukeliamas vėžinių ląstelių žudymas (Šaltinis: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW per Wikimedia Commons)

NK ląstelių citotoksinio atsako intensyvumas ir kokybė priklauso nuo citokinų sukuriamos mikroaplinkos ir sąveikos su kitomis imuninės sistemos ląstelėmis, ypač su T ląstelėmis, dendritinėmis ląstelėmis ir makrofagais.

Tarp NK ląstelių aktyvinančių citokinų yra interleukinai, konkrečiai IL-12, IL-18 ir IL-15; taip pat I tipo interferonas (IFN-I). Interferonas ir interleukinai yra stiprūs NK efektorinės funkcijos aktyvatoriai.

Interleukinas IL-2 taip pat dalyvauja NK ląstelių proliferacijos, citotoksinio poveikio ir citokinų sekrecijos skatinime.

IL-15 yra labai svarbus NKs diferenciacijai, tuo tarpu IL-2 ir IL-18 yra būtini vėlesniam tokių ląstelių brendimui.

Aktyvinimo procesas

Natūralios citocidinės ląstelės suaktyvėja atpažįstant savąsias molekules (procesas angliškai žinomas kaip „savų molekulių atpažinimas“), kurios konstituciškai yra ekspresuojamos pastovios būklės sąlygomis.

Membranose šios ląstelės ekspresuoja skirtingus paviršinių baltymų šeimos narius, kurių tarpląstelinėse dalyse yra du ar trys į imunoglobuliną panašūs domenai ir motyvai, panašūs į imunoreceptorių aktyvavimo domenus per tiroziną jų viduląstelinėje srityje.

Kiekviena NK ląstelė gali ekspresuoti vieną ar daugiau šių receptorių baltymų, ir kiekvienas receptorius yra pajėgus atpažinti pagrindinę I klasės histokompatibilumo komplekso (MHC-I) molekulės specifinę formą.

Pripažinimas tarp šios molekulės ir receptoriaus natūralių citocidinių ląstelių paviršiuje lemia komplekso, kuriame gausu peptidų, gautų iš „savų“ baltymų, susidarymą.

Receptoriai yra daugiausia slopinantys baltymai, kurie aktyvina tirozino fosfatazę, kuri neleidžia ląstelei skleisti normalios reakcijos.

Veiksmo mechanizmas

Natūralių žudikų ląstelių pašalinamas ar žūvantis organizmas yra panašus į tą, kuris vyksta atliekant citolitinį CD8 T limfocitų veikimą (citotoksinį), nors skirtumas tas, kad NK yra konstitucinis citotoksinis, tai yra, prieš tai jų nereikia aktyvuoti.

Aktyvūs NK ekspresuoja FasL ligandą, taip sukeldami tikslinių ląstelių, kurios santykinai lengvai išreiškia Fas baltymą ant jų paviršiaus, mirtį.

Susiformavus visam „FasL / Fas“, vyksta procesas, vadinamas „degranuliacija“, kuris baigiasi porfirino ir granzimų išsiskyrimu tarpląstelinėse kontaktinėse vietose.

NK ląstelių sukeliamas vėžinių ląstelių žudymas (Šaltinis: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW per Wikimedia Commons)

Nepaisant minėtų panašumų, NK skiriasi nuo citotoksinių T ląstelių tarpininkaujamų mechanizmų tuo, kad jų tikslinių ląstelių atpažinimas nepriklauso nuo pagrindinio histokompatibilumo komplekso baltymų.

Kitas skirtumas yra tas, kad NK ląstelės neturi „imuninės atminties“ sistemos, tai parodo faktas, kad jų aktyvumas nepadidėja po antrosios ekspozicijos jų tikslinėms ląstelėms.

Skirtumas tarp sveikų ir užkrėstų ląstelių

Natūralūs citocidai išskiria sveiką ląstelę nuo kitos užkrėstos ar navikinės (vėžinės) ląstelės, nes yra aktyvinančių ir slopinančių signalų, kuriuos atpažįsta specifiniai paviršiaus receptoriai, pusiausvyra.

Šie receptoriai yra dviejų tipų: lektino tipo (baltymai, jungiantys angliavandenius ir kitus baltymus) ir imunoglobulino tipo (panašūs į nuolatinį imunoglobulinų regioną).

Pastarojoje grupėje yra atpažįstami į killer-ląstelių imunoglobuliną primenantys receptoriai (KIR), galintys atpažinti ir surišti specifinio baltymų, esančių pagrindinio histokompatibilumo komplekso I klasės (HLA- B arba HLA-C).

Svarbu pažymėti, kad NK ne „puola“ ląsteles, kurios ekspresuoja normalų I klasės MHC molekulių kiekį, bet jos tikrai žudo ląsteles, kurios ekspresuoja tokio tipo svetimas molekules, arba tas, kuriose nėra minėtų žymenų (tai būdinga navikinėms ląstelėms ir užkrėstas virusais).

Žymekliai

NKs išreiškia kai kuriuos įprastus membraninius žymenis monocitams ir granulocitams, kitus - tipiškus T limfocitams.

Kita vertus, natūralūs citocidai išreiškia skirtingas paviršiaus žymenų grupes, tačiau dar nėra aišku, ar heterogeniškumas rodo ląstelių subpopuliacijas ar stadijas jų aktyvavimo ar brendimo metu.

Keletas NK ląstelių žymeklių pavyzdžių:

CD7, CD2 ir CD5

NK ląstelės yra gaunamos iš to paties tėvo, kuris sukuria T ląsteles.Ši motininė ląstelė paprastai ekspresuoja žymenis CD7, CD2 ir kartais CD5.

CD2 yra 50 kDa molekulinio svorio baltymas, esantis ir T ląstelėse. Jis žinomas kaip paviršiaus adhezijos molekulė ir dalyvauja T ląstelių aktyvacijoje.

CD5 paprastai būna T ląstelėse ir kai kuriose B ląstelių populiacijose. Tai yra 67 kDa žymeklis ir taip pat turi lipnumo funkcijų.

CD7 žymeklis yra būdingas hematopoetinėms kamieninėms ląstelėms ir taip pat aptinkamas tam tikrose T ląstelių subpopuliacijose. Jo molekulinė masė yra 40 kDa ir jis veikia signalo perdavimui.

CD11b

Šis receptorius yra dalijamas tarp NK, monocitų ir granulocitų. Jo molekulinė masė yra 165 kDa ir jis gali būti susijęs su kitais paviršiaus žymekliais. Pagrindinės jo funkcijos yra lipnios, ypač fagocitozės ar „opsonizacijos“ procesų metu.

CD16

Tai yra 50–70 kDa receptoriai, sujungti su transmembranine fosfatidilo inozitolio molekule. Jis dalyvauja natūralių žudikių ląstelių aktyvavime, taip pat randamas granulocituose ir makrofaguose.

Jis taip pat veikia kaip kai kurių antikūnų pastovios gama grandinės srities receptorius.

CD27

Jis randamas daugumoje T limfocitų ir yra 55 kDa peptido grandinės homodimeras. Atrodo, kad jis yra naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNF-R) šeimos narys ir taip pat dalyvauja kartu stimuliuojant T ląsteles.

CD56

Šis receptorius yra būdingas tik NK ląstelėms ir yra sudarytas iš 135 ir 220 kDa grandinių. Dalyvauja šių ląstelių „homotipiniame“ sukibime.

Nuorodos

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Ląstelinė ir molekulinė imunologija (3-asis leidimas). Madridas: „McGraw-Hill“.
2. Burmesteris, G., ir Pezzutto, A. (2003). Spalvotas imunologijos atlasas. Niujorkas, JAV: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Žmogaus natūralios žudiko ląstelės. Kraujas, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Kuby'io imunologija (6-asis leidimas). Meksikos DF: „McGraw-Hill Interamericana“ iš Ispanijos.
5. Mandalas, A., ir Visvanathanas, C. (2015). Natūralios žudiko ląstelės: Sveikatos ir ligų atvejais. „Hematol Oncol“ kamieninių ląstelių temperatūra, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Natūralių žudikų ląstelių funkcijos. Gamtos imunologija, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Įgimtas ar adaptyvus imunitetas? Natūralių žudikų ląstelių pavyzdys. Science, 331, 44-49.