DISTROFINAS: CHARAKTERISTIKOS, STRUKTŪRA IR FUNKCIJOS - BIOLOGIJA - 2025

Distrofija yra baltymas, lazdelės formos ar strypo, susijusios su ląstelių membranos skeleto, sklandžiai ir širdies raumenų, nervų ląstelių, taip pat esamus ir kitų organų žmogaus organizme.

Manoma, kad jo funkcijos yra panašios į kitų citoskeleto baltymų funkcijas, ir manoma, kad jis pirmiausia veikia raumenų skaidulų membranos stabilumą ir tarpląstelinės bazinės membranos jungimąsi su tarpląsteliniu citoskeletu.

Distrofino molekulinė struktūra (Šaltinis: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J .; vizualizacijos autorius: Vartotojas: Astrojan per Wikimedia Commons)

Jis užkoduotas X chromosomoje - viename iš didžiausių žmonėms aprašytų genų, kurio kai kurios mutacijos susijusios su patologijomis, susijusiomis su lyties chromosomomis, tokiomis kaip Duchenne raumenų distrofija (DMD).

Ši patologija yra antras pagal dažnumą paveldimas sutrikimas pasaulyje. Tai pasireiškia vienam iš 3500 vyrų ir išryškėja nuo 3 iki 5 metų kaip greitesnis raumenų išsekimas, dėl kurio gyvenimo trukmė gali sumažėti iki daugiau nei 20 metų.

Pirmą kartą distrofino genas buvo išskirtas 1986 m. Ir buvo apibūdintas naudojant padėties klonavimą, o tai reiškė didelę pažangą to meto molekulinei genetikai.

charakteristikos

Dystrofinas yra labai įvairus baltymas, susijęs su raumenų ląstelių plazmine membrana (sarkolemma) ir su kitų ląstelių ląstelėmis skirtingose ​​kūno sistemose.

Jos įvairovė atsiranda dėl procesų, susijusių su jį koduojančio geno, kuris yra vienas didžiausių genų, aprašytų žmonėms, raiškos reguliavimu. Taip yra todėl, kad ji turi daugiau nei 2,5 milijono bazinių porų, kurios sudaro apie 0,1% genomo.

Šis genas daugiausia ekspresuojamas skeleto ir širdies raumens ląstelėse, taip pat smegenyse, nors ir daug mažesne dalimi. Jį sudaro maždaug 99% intronų, o koduojančią sritį vaizduoja tik 86 egzonai.

Yra atpažįstamos trys skirtingos šio baltymo izoformos, atsirandančios dėl pasiuntinių, transkribuotų iš trijų skirtingų promotorių, transformacijos: vienas, kuris randamas tik žievės ir hipokampo neuronuose, kitas - Purkinje ląstelėse (taip pat ir smegenyse). , o paskutinis - raumenų ląstelėse (skeleto ir širdies).

Struktūra

Kadangi distrofino geną galima „nuskaityti“ iš skirtingų vidinių promotorių, yra skirtingos šio baltymo izoformos, kurios, žinoma, yra skirtingo dydžio. Remiantis tuo, toliau aprašyta „pilnos“ ir „trumpos“ izoformų struktūra.

"Visos" arba "visos" izoformos

"Ištisos" distrofino izoformos yra lazdelės formos baltymai, turintys keturis esminius domenus (N-galinis, centrinis domenas, cisteino turtingas domenas ir C-galo domenas), kurie kartu sveria šiek tiek daugiau nei 420 kDa ir yra maždaug 3685 aminorūgščių liekanos.

N-galinis domenas yra panašus į α-aktininą (aktiną jungiantis baltymas) ir gali būti nuo 232 iki 240 aminorūgščių, priklausomai nuo izoformos. Šerdies arba strypo sritis susideda iš 25 į spektriną panašių trigubų spiralių pakartojimų ir turi apie 3000 aminorūgščių liekanų.

Centrinio domeno C-galinis regionas, sudarytas iš domeno, kuriame gausu cisteino kartojimų, turi apie 280 liekanų ir yra labai panašus į kalcio surišimo motyvą, esantį tokiuose baltymuose kaip kalmodulinas, α-aktininas ir β -spectrine. Baltymo C galinis domenas yra sudarytas iš 420 aminorūgščių.

"Trumpos" izoformos

Kadangi distrofino genas turi mažiausiai keturis vidinius promotorius, gali būti skirtingo ilgio baltymų, kurie skiriasi vienas nuo kito dėl to, kad neturi jokio savo domeno.

Kiekvienas iš vidinių promotorių turi unikalų pirmąjį egzoną, kuris išsiskiria į 30, 45, 56 ir 63 egzonus ir sukuria 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) ir 71 kDa (Dp71) produktus. ), kurie išreiškiami skirtinguose kūno regionuose.

Dp260 yra išreikštas tinklainėje ir egzistuoja kartu su „pilnomis“ smegenų ir raumenų formomis. Dp140 randamas smegenyse, tinklainėje ir inkstuose, tuo tarpu Dp116 randamas tik suaugusiųjų periferiniuose nervuose, o Dp71 - daugumoje ne raumenų audinių.

funkcijos

Įvairių autorių teigimu, distrofinas atlieka įvairias funkcijas, kurios ne tik reiškia jo, kaip citoskeleto baltymo, dalyvavimą.

Membranos stabilumas

Pagrindinė distrofino, kaip molekulės, susijusios su nervų ir raumenų ląstelių membrana, funkcija yra sąveikauti su mažiausiai šešiais skirtingais integruotos membranos baltymais, su kuriais jis jungiasi, sudarydamas distrofino-glikoproteino kompleksus.

Susiformavęs šis kompleksas sukuria „tiltą“ per raumenų ląstelių membraną arba sarkolemmą ir „lanksčiai“ sujungia tarpląstelinės matricos bazinį sluoksnį su vidiniu citoskeletu.

Distrofino-glikoproteino kompleksas veikia stabilizuodamas membraną ir apsaugodamas raumenų skaidulas nuo nekrozės ar pažeidimo, kurį sukelia ilgą laiką sukeltas susitraukimas, kuris buvo įrodytas atvirkštine genetika.

Šis „stabilizavimasis“ dažnai laikomas analogišku tam, kas panašiam baltymui, žinomam kaip spektrinas, teikia tokias ląsteles kaip raudonieji kraujo kūneliai, cirkuliuojančios kraujyje, kai jos praeina per siaurus kapiliarus.

Signalo perdavimas

Dystrofinas arba, veikiau, baltymų kompleksas, kurį jis sudaro su membranoje esančiais glikoproteinais, ne tik atlieka struktūrines funkcijas, bet taip pat buvo pabrėžta, kad jis gali turėti tam tikrų funkcijų signalizuodamas ląstelę ir palaikydamas ryšį.

Jo buvimo vieta rodo, kad jis gali dalyvauti perduodant raumenų skaidulų sarkomerų aktino gijų įtempimą per plazmos membraną į tarpląstelinę matricą, nes tai fiziškai siejama su šiais siūlais ir tarpląsteline erdve.

Kitų signalų perdavimo funkcijų įrodymai atsirado atlikus kai kuriuos tyrimus su distrofino geno mutantais, kurių metu pastebėti signalizacijos kaskadų defektai, susiję su užprogramuota ląstelės mirtimi ar ląstelių gynyba.

Nuorodos

1. Ahn, A., ir Kunkel, L. (1993). Distrofino struktūrinė ir funkcinė įvairovė. „Nature Genetics“, 3, 283–291.
2. Dudekas, RW (1950). Didelio derlingumo histologija (2-asis leidimas). Filadelfijoje, Pensilvanijoje: Lippincott Williams ir Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Distrofinas ir membranos skeletas. Dabartinė nuomonė ląstelių biologijoje, 5, 85–87.
4. Hoffmanas, EP, Brownas, RH ir Kunkel, LM (1987). Dystrofinas: baltyminis Duchenne raumenų distrofijos lokuso produktas. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., ir Kunkel, L. (1988). Prognozuojamas visiškas sekos strypo formos difuzino baltymo citoskeletas a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ ir Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Daugiau nei tik jo dalių suma. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Meilė, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., ir Davies, K. (1993). Su distrofinu ir su distrofinu susiję baltymai: baltymų ir RNR tyrimų apžvalga. Neuromusc. Nesantaika. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., ir Ferlini, A. (2003). Dystrofinas ir mutacijos: vienas genas, keli baltymai, keli fenotipai. Lancet neurologija, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Mechaninė distrofino funkcija raumenų ląstelėse. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, ir Kunkell, LM (1996). Dystrofinas ir jo formos. Smegenų patologija, 6, 25–35.