SH2 SRITIS: CHARAKTERISTIKOS, STRUKTŪRA IR FUNKCIJOS - BIOLOGIJA - 2025

SH2 domenas (Src homologiją 2) yra labai užkonservuoti baltymų domenų evoliucija ir padovanok daugiau nei 100 skirtingų baltymų, žymiausias yra SRC oncoprotein, dalyvauja signalo perdavimo proceso ląstelės viduje.

Domeno funkcija jungiasi prie fosforiluotų tirozino sekų ant tikslinių baltymų; Ši sąjunga sukelia signalų, reguliuojančių genų ekspresiją, seriją. Ši sritis taip pat nustatyta fermente tirozino fosfatazėje.

SH2 domenai paprastai randami kartu su kitais domenais, kurie buvo susieti su signalo perdavimo keliais. Viena iš labiausiai paplitusių sąveikų yra ryšys su SH2 ir SH3 domenais, kurie, atrodo, yra susiję su sąveikos su sekomis, kuriose gausu prolino, reguliavimu.

Baltymai gali turėti vieną SH2 domeną arba daugiau nei vieną, kaip yra GAP baltymo ir fosfoinositolio 3-kinazių p85 subvienetų atveju.

SH2 sritis plačiai ištyrė farmacijos pramonė, siekdama sukurti vaistus kovai su tokiomis ligomis kaip vėžys, alergijos, autoimuninės ligos, astma, AIDS, osteoporozė.

charakteristikos

SH2 domeną sudaro apie 100 aminorūgščių, sujungtų su kataliziniais domenais. Akivaizdžiausias pavyzdys yra tirozinkinazės fermentai, atsakingi už fosfato grupės perkėlimo iš ATP į tirozino aminorūgšties liekanas katalizę.

Be to, buvo pranešta apie SH2 domenus nekatalitiniuose domenuose, tokiuose kaip crk, grb2 / sem5 ir nck.

SH2 domenai yra aukštesniuose eukariotuose ir buvo pasiūlyta, kad jie taip pat atsiranda mielėse. Escherichia coli buvo pranešta apie modulį, primenantį SH2 domenus.

Src baltymas yra pirmoji aptinkama tirozinkinazė, kuri, mutavus, tikriausiai dalyvauja reguliuojant kinazės aktyvumą, taip pat skatinant šių baltymų sąveiką su kitais komponentais ląstelėje.

Atradus domenus scr baltyme, SH2 domenas buvo identifikuotas daugybėje labai įvairių baltymų, įskaitant baltymų tirozino kinazes ir transkripcijos faktorius.

Struktūra

SH2 domeno struktūra buvo atskleista naudojant tokius metodus kaip rentgeno spindulių difrakcija, kristalografija ir NMR (branduolinis magnetinis rezonansas), nustatant bendrus tirtų SH2 domenų antrinės struktūros modelius.

SH2 domenas turi penkis labai konservuotus motyvus. Bendrasis domenas yra sudarytas iš β šerdies lakštų su mažomis gretimomis antiparallelių β lakštų dalimis, apklijuotomis dviem α spiralėmis.

Amino rūgščių liekanos vienoje lapo pusėje ir N-galo αA srityje dalyvauja koordinuojant peptidų surišimą. Tačiau likusios baltymų savybės yra gana skirtingos tiriamose srityse.

Anglies galinėje dalyje izoleucino liekana randama trečioje vietoje ir sudaro hidrofobinę kišenę SH2 srities paviršiuje.

Svarbi savybė yra dviejų regionų, kurių kiekvienas turi tam tikrą funkciją, egzistavimas. Plotas tarp pirmosios α spiralės ir β lakšto yra fosfotirozino atpažinimo vieta.

Panašiai sritis tarp β lakšto ir galinės anglies α spiralės sudaro sritį, atsakingą už sąveiką su fosfotirozino galiniais anglies likučiais.

funkcijos

SH2 domeno funkcija yra fosforilinimo būklės atpažinimas tirozino aminorūgščių liekanose. Šis reiškinys yra labai svarbus perduodant signalą, kai molekulę, esančią už ląstelės ribų, atpažįsta receptoriai ant membranos ir apdorojama ląstelės viduje.

Signalo perdavimas yra ypač svarbus reguliavimo įvykis, kurio metu ląstelė reaguoja į savo tarpląstelinės aplinkos pokyčius. Šis procesas vyksta dėl tam tikrų molekulinių pasiuntinių esančių išorinių signalų pernešimo per jo membraną.

Tirozino fosforilinimas lemia nuoseklų baltymų ir baltymų sąveikos suaktyvinimą, dėl kurio pasikeičia genų ekspresija arba pasikeičia ląstelių atsakas.

Baltymai, turintys SH2 domenus, dalyvauja reguliavimo procesuose, susijusiuose su esminiais ląstelių procesais, tokiais kaip citoskeleto pertvarkymas, homeostazė, imuninės reakcijos ir vystymasis.

Evoliucija

Buvo pranešta apie SH2 domeno buvimą primityviame vienaląsčiame organizme Monosiga brevicollis. Manoma, kad ši sritis vystosi kaip nekintamas signalizacijos vienetas, prasidedant tirozino fosforilinimui.

Spėliojama, kad protėvių domeno išdėstymas padėjo kinazes nukreipti į jų substratus. Taigi, padidėjus organizmų sudėtingumui, evoliucijos metu SH2 domenai įgijo naujų funkcijų, tokių kaip allosterinis kinazių katalizinio domeno reguliavimas.

Klinikiniai padariniai

Su X susijęs limfoproliferacinis

Nustatyta, kad kai kurie mutavę SH2 domenai sukelia ligą. SAP SH2 srities mutacijos sukelia su X susijungusią limfoproliferacinę ligą, dėl kurios labai padidėja jautrumas tam tikriems virusams ir dėl to nekontroliuojamas B ląstelių dauginimasis.

Proliferacija vyksta todėl, kad SH2 domenų mutacija sukelia signalų perdavimo tarp B ir T ląstelių gedimus, dėl kurių atsiranda virusinės infekcijos ir nekontroliuojamas B ląstelių augimas.Ši liga turi aukštą mirtingumą.

Su X susijusi agammaglobulinemija

Panašiai dėl stambiosios mutacijos Brutono baltymo kinazės SH2 srityje yra atsakingos už būklę, vadinamą agammaglobulinemija.

Ši būklė yra susijusi su X chromosoma, jai būdingas B ląstelių trūkumas ir dramatiškas imunoglobulino koncentracijos sumažėjimas.

Noonano sindromas

Galiausiai, baltymo tirozino fosfatazės 2 SH2 srities N-galo srities mutacijos yra Noonano sindromo priežastis.

Šiai patologijai daugiausia būdingos širdies ligos, trumpas ūgis dėl lėtesnio augimo, veido ir skeleto anomalijos. Be to, ketvirtadaliu tirtų atvejų ši būklė gali sukelti protinį ir psichomotorinį atsilikimą.

Nuorodos

1. Bergas, J. M., Stryeris, L., ir Tymoczko, J. L. (2007). Biochemija. Aš atbuline eiga.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domenai: nereceptoriaus tirozinkinazės aktyvumo moduliatoriai. Dabartinė nuomonė struktūrinėje biologijoje, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (Red.). (2015). Sh Domenai: struktūra, mechanizmai ir programos. Springeris.
4. Sawyer, TK (1998). Src homologija - 2 sritys: struktūra, mechanizmai ir narkotikų atradimas. „Peptide Science“, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signaliniai baltymai. Dabartinė nuomonė genetikos ir plėtros srityje, 4 (1), 25–30.