ERITROPOETINAS (EPO): SAVYBĖS, GAMYBA, FUNKCIJOS - BIOLOGIJA - 2025

Eritropoetino, haemopoietin arba EPO yra glikoproteininio hormono funkcijos (citokino), atsakingos už proliferacijos, diferenciacijos ir išlikimo kamieninių ląstelių eritrocitų ir raudonųjų kraujo kūnelių kaulų čiulpuose, ty eritropoeze kontrolės.

Šis baltymas yra vienas iš įvairių augimo veiksnių, kontroliuojančių kraujodaros procesus, kurių dėka iš nedidelės pliuripotentinių kamieninių ląstelių grupės susidaro kraujyje esančios ląstelės: eritrocitai, balti kraujo kūneliai ir limfocitai. Tai yra, mieloidinių ir limfoidinių linijų ląstelės.

Hemopoezės diagrama, apimanti eritrocitų susidarymo procesą arba eritropoezę, kur veikia eritropoetinas (Šaltinis: OpenStax kolegija per Wikimedia Commons)

Jos svarba yra funkcinė ląstelių svarba, padedanti daugintis, diferencijuoti ir subręsti, nes eritrocitai yra atsakingi už deguonies pernešimą iš plaučių į skirtingus kūno audinius.

Eritropoetinas buvo pirmasis klonavimo augimo faktorius (1985 m.), O jo skyrimą sėkmingai gydant anemiją, kurią sukelia inkstų nepakankamumas, šiuo metu patvirtina Amerikos maisto ir vaistų administracija (FDA).

Pasakymą, kad eritropoezę kontroliuoja humoralinis faktorius (tirpus faktorius, esantis kraujyje), pasiūlė daugiau nei prieš 100 metų Carnot ir Deflandre, tyrinėdami teigiamą poveikį raudonųjų ląstelių procentinio padidėjimo padidėjimui triušiais, kurie buvo gydomi serumu. aneminių gyvūnų.

Tačiau tik 1948 m. Bonsdorffas ir Jalavisto įvedė terminą „eritropoetinas“, kad apibūdintų humoralinį veiksnį, turintį konkretų poveikį eritrocitų gamybai.

charakteristikos

Eritropoetinas yra baltymas iš glikoproteinų šeimos. Jis yra stabilus esant rūgščiam pH ir jo molekulinė masė yra maždaug 34 kDa.

Jis turi apie 193 aminorūgštis, įskaitant 27 liekanų hidrofobinę N-galinę sritį, kuri pašalinama atliekant ko-transliacinį apdorojimą; ir arginino liekana 166 padėtyje, kuri taip pat prarandama, todėl cirkuliuojantis baltymas turi 165 aminorūgštis.

Jos struktūroje tarp cisteino liekanų, esančių 7-161 ir 29-33 padėtyse, susidaro du disulfidiniai tilteliai, kurie yra susiję su jo veikimu. Jį sudaro daugiau ar mažiau 50% alfa spiralių, kurios, matyt, dalyvauja formuojant rutulinį regioną ar jo dalį.

Jame yra 40% angliavandenių, atstovaujamų trijų oligosacharidų grandinių, sujungtų N su skirtingomis asparto rūgšties liekanomis (Asp), ir vienos O grandinės, sujungtos su serino liekana (Ser). Šie oligosacharidai daugiausia sudaryti iš fukozės, manozės, N-acetilgliukozamino, galaktozės ir N-acetilneuramininės rūgšties.

EPO angliavandenių regionas atlieka keletą vaidmenų:

- Tai būtina jo biologiniam aktyvumui.

- Apsaugo jį nuo skaidymo ar žalos, kurią sukelia laisvieji deguonies radikalai.

- Oligosacharidų grandinės reikalingos subrendusiam baltymui sekretuoti.

Žmonėms šį baltymą koduojantis genas yra 7 chromosomos ilgosios rankos viduryje, q11 – q22 srityje; jis randamas vienoje kopijoje 5,4 kb regione ir turi penkis egzonus ir keturis intronus. Homologiniai tyrimai rodo, kad jos seka yra identiška 92% kitų primatų, o 80% - kai kurių graužikų seka.

Gamyba

Vaisyje

Vaisiaus vystymosi metu eritropoetinas gaminamas daugiausia kepenyse, tačiau nustatyta, kad toje pačioje stadijoje šį hormoną koduojantis genas taip pat gausiai ekspresuojamas inkstų nefronų vidurinėje srityje.

Suaugusiajam

Po gimimo, pavyzdžiui, po gimdymo, hormonas gaminamas daugiausia inkstuose. Tiksliau, žievės ląstelėmis ir inkstų ląstelių paviršiumi.

Kepenys taip pat dalyvauja gaminant eritropoetiną postnatalinėse stadijose, iš kurių išsiskiria apie 20% viso cirkuliuojančio EPO.

Kiti „extrarenaliniai“ organai, kuriuose nustatyta eritropoetino gamyba, yra periferinės endotelio ląstelės, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės ir insuliną gaminančios ląstelės.

Taip pat žinoma, kad kai kurie EPO sekrecijos centrai egzistuoja centrinėje nervų sistemoje, įskaitant hipokampą, žievę, smegenų endotelio ląsteles ir astrocitus.

Eritropoetino gamybos reguliavimas

Eritropoetino gamybą tiesiogiai nekontroliuoja raudonųjų kraujo kūnelių skaičius kraujyje, bet tiekimas deguonimi audiniuose. Deguonies trūkumas audiniuose skatina EPO ir jo receptorių gamybą kepenyse ir inkstuose.

Šis hipoksijos sukeliamas genų ekspresijos suaktyvinimas yra transkripcijos veiksnių, žinomų kaip hipoksijos sukeliamas 1 faktorius (HIF-1), šeimos aktyvavimo kelias.

Taigi hipoksija skatina daugelio baltymų kompleksų, kurie vykdo skirtingas eritropoetino ekspresijos aktyvavimo funkcijas, susidarymą ir tiesiogiai ar netiesiogiai jungiasi su veiksniais, kurie aktyvacijos signalą perduoda į EPO geno promotorių, stimuliuodami jo transkripciją. .

Kiti stresoriai, tokie kaip hipoglikemija (mažas cukraus kiekis kraujyje), padidėjęs tarpląstelinis kalcis arba reaktyviosios deguonies rūšys, taip pat suaktyvina HIF-1 kelią.

Veiksmo mechanizmas

Eritropoetino veikimo mechanizmas yra gana sudėtingas ir daugiausia priklauso nuo jo sugebėjimo stimuliuoti įvairias signalines kaskadas, dalyvaujančias ląstelių proliferacijoje, kurios, savo ruožtu, yra susijusios su kitų veiksnių ir hormonų aktyvinimu.

Sveiko suaugusio žmogaus kūne yra pusiausvyra tarp raudonųjų kraujo kūnelių ar eritrocitų susidarymo ir sunaikinimo, o EPO dalyvauja palaikant šią pusiausvyrą pakeičiant nykstančius eritrocitus.

Kai audiniuose yra labai mažai deguonies, inkstuose ir kepenyse padidėja eritropoetiną koduojančio geno išraiška. Stimulą taip pat gali suteikti didelis aukštis, hemolizė, sunki anemija, kraujavimas ar ilgalaikis anglies monoksido poveikis.

Šios sąlygos sukelia hipoksijos būseną, dėl kurios padidėja EPO sekrecija, susidaro didesnis raudonųjų ląstelių skaičius ir padidėja ir apyvartoje esančių retikulocitų, kurie yra viena iš pirminių eritrocitų ląstelių, dalis.

Kam veikia EPO?

Eritropoezės procese EPO pirmiausia dalyvauja pirmtakų ląstelių, susijusių su raudonųjų kraujo kūnelių linija, dauginimu ir diferenciacija (eritrocitiniai pirmtakai), tačiau jis taip pat suaktyvina proeritroblastų ir bazofilinių eritroblastų mitozę, taip pat pagreitina jų išsiskyrimą. kaulų čiulpų retikulocitai.

Pirmasis baltymo veikimo lygis yra užkirstas kelias užprogramuotoms kaulų čiulpuose susidarančių pirmtakų ląstelių žūtims (apoptozėms), kurias jis pasiekia slopindamas sąveiką su šiame procese dalyvaujančiais veiksniais.

Kaip tai veikia?

Ląstelės, reaguojančios į eritropoetiną, turi specifinį eritropoetino receptorių, žinomą kaip eritropoetino receptorius arba EpoR. Kai baltymas su savo receptoriumi suformuoja kompleksą, signalas perduodamas į ląstelę: link branduolio.

Pirmasis signalo perdavimo žingsnis yra konformacijos pokytis, įvykstantis po to, kai baltymas prisijungia prie savo receptoriaus, kuris tuo pačiu metu yra prijungtas prie kitų aktyvinamų receptorių molekulių. Tarp jų yra Janus-tirozino kinazė 2 (Jack-2).

Tarp kai kurių būdų, suaktyvinamų pasroviui, po to, kai „Jack-2“ tarpininkauja tiriant EpoR receptoriaus tirozino liekanas, yra MAP kinazės ir baltymų kinazės C kelias, kurie aktyvina transkripcijos veiksnius, kurie padidina specifinių genų išraiška.

funkcijos

Kaip ir daugelis organizmų hormoninių veiksnių, eritropoetinas nėra susijęs tik su viena funkcija. Tai buvo išsiaiškinta atliekant daugybę tyrimų.

Atrodo, kad ne tik kaip eritrocitų, kurie yra būtini pernešant dujas per kraują, proliferacijos ir diferenciacijos veiksnys, jis atlieka ir keletą papildomų funkcijų, nebūtinai susijusių su ląstelių dauginimu ir diferenciacija.

Traumų prevencija

Tyrimai rodo, kad EPO apsaugo nuo ląstelių pažeidimo ir, nors jo veikimo mechanizmai nėra tiksliai žinomi, manoma, kad jis gali užkirsti kelią apoptoziniams procesams, atsirandantiems dėl sumažėjusio deguonies įtampos arba jo nėra, sužadinti toksiškumą ir laisvųjų radikalų poveikį.

Esant apoptozei

Jos dalyvavimas apoptozės prevencijoje buvo tiriamas sąveikaujant su signalinius kaskadas lemiančiais veiksniais: Janus-tirozino kinaze 2 (Jak2), kaspaze 9, kaspaze 1 ir kaspaze 3, glikogeno sintazės kinaze-3β, aktyvacijos faktoriu. apoptozinės proteazės 1 („Apaf-1“) ir kitos.

Funkcijos kitose sistemose

Jis dalyvauja slopindamas ląstelių uždegimą, slopindamas kai kuriuos priešuždegiminius citokinus, tokius kaip interleukinas 6 (IL-6), naviko nekrozės faktorius alfa (TNF-α) ir monocitų chemos-atraktantas 1 baltymas.

Kraujagyslių sistemoje įrodyta, kad ji bendradarbiauja palaikydama savo vientisumą ir formuodama naujus kapiliarus iš esamų kraujagyslių tose vietose, kur nėra kraujagyslių (angiogenezė). Be to, jis apsaugo nuo kraujo-smegenų barjero pralaidumo traumų metu.

Manoma, kad jis stimuliuoja pogimdyminį neovaskuliarizavimąsi, padidindamas pirmtakų ląstelių mobilizaciją iš kaulų čiulpų į likusį kūną.

Jis vaidina svarbų vaidmenį plėtojant neuronines pirmtakines ląsteles, aktyvuojant branduolinį faktorių KB, kuris skatina nervinių kamieninių ląstelių gamybą.

Veikdamas kartu su kitais citokinais, EPO atlieka „moduliuojantį“ vaidmenį kontroliuojant megakariocitų ir granulocitų monocitų proliferacijos ir diferenciacijos kelius.

Nuorodos

1. Despopoulos, A., ir Silbernagl, S. (2003). Spalvų fiziologijos atlasas (5-asis leidimas). Niujorkas: „Thieme“.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoetinas: struktūra, gamybos kontrolė ir funkcijos. Fiziologinės apžvalgos, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Eritropoetino molekulinė biologija. Vidaus medicina, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Eritropoetino gamybos reguliavimas. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., ir Mayeux, P. (1998). Eritropoetino biologija. „Haematologica“, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., ir Zhong, Z. (2005). Nauji eritropoetino tyrinėjimo būdai. JAMA, 293 (1), 1–6.