NAVIKO NEKROZĖS FAKTORIUS (TNF): STRUKTŪRA, VEIKIMO MECHANIZMAS, FUNKCIJA - BIOLOGIJA - 2025

Naviko nekrozės faktoriaus (TNF), taip pat žinomas kaip cachectin, yra baltymas, gaminamas natūraliai fagocituose arba makrofagų žmogaus kūno ir kitų žinduolių gyvūnų. Tai yra labai svarbus citokinas, kuris dalyvauja ir normaliuose fiziologiniuose procesuose, ir įvairiuose kūno patologiniuose procesuose.

Jos atradimas datuojamas kiek daugiau nei prieš 100 metų, kai W. Coley naudojo neapdorotus bakterijų ekstraktus įvairių pacientų navikams gydyti ir nustatė, kad šie ekstraktai turi savybę sukelti šių navikų nekrozę, tuo pačiu metu sukeldami sisteminę uždegiminę reakciją. pacientams.

Pelės naviko nekrozės faktorius alfa (Šaltinis: „TK Vallery“ / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) per „Wikimedia Commons“)

Pagrindinis „priešuždegiminis“ stimuliatorius, suaktyvintas Coley naudojamų bakterijų ekstraktų, buvo nustatytas 1975 m., Kai buvo įrodyta, kad baltymų faktorius gydomų pacientų serume sukelia naviko lizę, iš kurios kilęs pavadinimas identifikuoja šią baltymai (TNF-α).

Maždaug po 10 metų, 1984 m., Buvo išskirtas ir apibūdintas „naviko nekrozės faktoriaus“ genas, o tą pačią dieną T limfocituose buvo išskirtas ir išgrynintas kitas panašus baltymas, kuris buvo vadinamas „T alfa limfotoksinu“ ( TLα), kuris vėliau buvo pervadintas į TNF-β faktorių.

Šiuo metu yra apibrėžta daugybė baltymų, panašių į iš pradžių aprašytą TNF, kurie sudaro TNF baltymų šeimą (naviko nekrozės faktoriaus tipas) ir kurie apima baltymus TNF-α, TNF-β, CD40 ligandą (CD40L ), Fas ligandą (FasL) ir daugelį kitų.

Struktūra

Genų lygyje

Genas, koduojantis TNF-α baltymą, randamas 6 chromosomoje (graužikų 17 chromosoma), ir tas, kuris koduoja TNF-β baltymą, abiem atvejais (žmonėms ir graužikams) yra ankstesnis. Šie du genai randami vienoje kopijoje ir yra maždaug 3 kb dydžio.

Atsižvelgiant į tai, kad seka, atitinkanti TNF-α geno promotoriaus sritį, turi keletą transkripcijos faktoriaus, žinomo kaip „branduolio faktoriaus kappa B“ (NF-κB), rišamųjų vietų, daugelis autorių mano, kad jo raiška priklauso nuo to. faktorius.

Kita vertus, TNF-β geno promotoriaus sritis turi surišimo seką kitam baltymui, vadinamam „didelio judrumo 1 grupe“ (HMG-1).

Baltymų lygyje

Aprašytos dvi naviko nekrozės faktoriaus alfa formos: viena, kuri yra sujungta su membrana (mTNF-α), o kita - visada tirpi (sTNF-α). Be to, naviko nekrozės faktorius beta egzistuoja tik tirpioje formoje (sTNF-β).

Žmonėms membraninę TNF-α formą sudaro šiek tiek daugiau nei 150 aminorūgščių liekanų polipeptidas, susietas su 76 papildomų aminorūgščių „lyderio“ seka. Tariamoji molekulinė masė yra apie 26 kDa.

Šis baltymas persikelia į membraną sintezės metu ir šią formą fermentas, žinomas kaip „TNF-α konvertuojantis fermentas“, paverčiantis mTNF-α į sTNF, „paverčia“ į tirpią formą (17 kDa). -α.

Veiksmo mechanizmas

Baltymai, priklausantys naviko nekrozės faktoriaus (TNF) grupei, atlieka savo funkcijas daugiausia dėl jų asociacijos su specifiniais receptoriais žmogaus kūno ląstelėse ir kituose gyvūnuose.

Yra dviejų tipų TNF baltymų receptoriai ant daugelio kūno ląstelių plazminių membranų, išskyrus eritrocitus: I tipo receptoriai (TNFR-55) ir II tipo receptoriai (TNFR-75).

Abu receptorių tipai turi homologinę struktūrą, susijusią su tarpląsteline TNF baltymų jungimosi vieta, ir taip pat jungiasi su jais lygiaverčiu afinitetu. Tada jie skiriasi tarpląsteliniais signalizacijos keliais, kurie suaktyvėja įvykus ligando-receptoriaus surišimo procesui.

Ląstelių žūtis arba išgyvenimas, kurį sąlygoja TNF baltymai. Apoptozinis kelias yra parodytas kairėje grafiko pusėje, o „išlikimo“ kelias dešinėje (Šaltinis: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) per „Wikimedia Commons“. )

TNF ligando ir receptoriaus sąveika su bet kuriuo iš jo receptorių skatina trijų receptorių prisijungimą prie tirpaus TNF-α trimerio (receptorių trimerizavimas), ir ši sąveika sukelia ląstelių atsakus net tada, kai užima tik 10% receptorių. .

I tipo imtuvų jungtis

Ligando receptorių surišimas su I tipo receptoriais tarnauja kaip „įdarbinimo platforma“ kitiems signalizuojantiems baltymams į citozolinius receptorių domenus (vidinę dalį). Tarp šių baltymų pirmasis „atvyksta“ baltymas TRADD arba baltymas su mirties domenu, susijusiu su TNFR-1 receptoriumi (su TNFR-1 susijęs mirties domeno baltymas).

TNFR1 signalizacijos kelias. Punktyrinės pilkos linijos žymi kelis žingsnius.

Vėliau įdarbinami trys papildomi mediatoriai: su receptoriais sąveikaujantis baltymas 1 (RIP1), su Fas susijęs mirties domeno baltymas (FADD) ir 2 faktorius, susijęs su TNF receptoriais (TRAF2, su TNF receptoriais susijęs faktorius 2).

II tipo receptoriai

Kai TNF jungiasi prie II tipo receptorių, tai lemia tiesioginį TRAF2 baltymo, kuris savo ruožtu pasisavina TRAF1 baltymą, įdarbinimą. Šie baltymai aktyvina MAPK baltymų kelius (mitogenu suaktyvintą baltymų kinazę), kurie yra labai svarbūs tarpląstelinio signalo perdavimo eukariotuose požiūriu.

Daugelis signalizacijos kelių, suaktyvinamų po TNF faktorių prisijungimo prie savo receptorių, taip pat yra susiję su specifinių transkripcijos faktorių aktyvinimu, kurie sukelia bendrą reakciją, kuri apibūdinama kaip biologinis TNF baltymų „poveikis“. .

Funkcija

TNF-α baltymą gamina daugiausia imuninės sistemos makrofagai, o TNF-β baltymą gamina T limfocitai, tačiau buvo įrodyta, kad kiti organizmo ląstelės taip pat gamina šiuos veiksnius, nors mažesniu mastu.

Naviko nekrozės faktorius buvo plačiai ištirtas dėl jo įtakos normaliems fiziologiniams procesams, taip pat ūminiams ir lėtiniams uždegiminiams patologiniams procesams, sergant autoimuninėmis ligomis ir uždegiminiais procesais, susijusiais su įvairių rūšių vėžiu.

Šie baltymai yra siejami su greitu svorio metimu pacientams, sergantiems ūmiomis bakterinėmis infekcijomis, vėžiu ir septiniu „šoku“.

Buvo aprašyti trys skirtingi naviko nekrozės faktoriaus biologiniai aktyvumai:

- citotoksiškumas navikinėms ląstelėms

- adipocitų lipoproteinų lipazės (LPL) ir slopinimas

- miocitų (raumenų ląstelių) membranos ramybės galimybių sumažinimas.

Membraninė TNF-α forma skatina citotoksiškumą ir yra susijusi su TNF paracrininiu aktyvumu tam tikruose audiniuose.

Kai suvokiamas toks dirgiklis kaip bakterinis endotoksinas, ši forma proteolitiškai suskaidoma į trumpesnį polipeptidą (17 kDa), kuris nekovalentiškai gali susieti su trim kitais vienodais polipeptidais ir sudaryti varpo formos trintuvą, atitinkantį trumpesnę formą. aktyvaus TNF serume ir kituose kūno skysčiuose.

Be jų biologinių funkcijų, TNF baltymai taip pat gali prisidėti prie limfocitų ir leukocitų aktyvavimo ir migracijos, taip pat skatinti ląstelių dauginimąsi, diferenciaciją ir apoptozę.

Inhibitoriai

Daugelis gydančių gydytojų skiria TNF baltymo inhibitorius pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis (anti-TNF terapija). Šioms medžiagoms priskiriami: infliksimabas, etanerceptas, adalimumabas, golimumabas ir sertolizumabo pegolis.

Dažniausia vartojimo forma yra poodinės injekcijos į šlaunis ar pilvą ir praktikuojama net tiesioginė venų infuzija. Nepaisant to, kiek kai kurios iš šių medžiagų gali padėti tam tikriems pacientams, su jų vartojimu susijęs neigiamas poveikis, įskaitant padidėjusią infekcijų, tokių kaip tuberkuliozė ar kitos grybelinės infekcijos, užsikrėtimo riziką.

Nefarmakologiniai „natūralūs“ inhibitoriai

Kai kurie TNF baltymų (I ir II tipo) membraninių receptorių „išpjaustyti“ fragmentai taip pat buvo žinomi kaip TNF jungiantys baltymai (TNF-BP, naviko nekrozės faktorių surišantys baltymai). pacientų, kenčiančių nuo vėžio, AIDS ar sepsio.

Kai kuriais atvejais šie fragmentai slopina arba neutralizuoja TNF baltymų aktyvumą, nes jie užkerta kelią ligando ir receptoriaus sąveikai.

Kai kuriuose augaliniuose produktuose, gaunamuose iš ciberžolės ir granatų, buvo aptikta ir kitų „natūralių“ TNF baltymų inhibitorių, nors vis dar tai daroma.

Nuorodos

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Signalo perdavimas naviko nekrozės veiksniu ir jo artimaisiais. Ląstelių biologijos tendencijos, 11 (9), 372–377.
2. Chu, WM (2013). Faktorinis nekrozinis navikas. Vėžio laiškai, 328 (2), 222–225.
3. „Kalliolias“, D. D. ir „Ivashkiv“, LB (2016). TNF biologija, patogeniniai mechanizmai ir naujos terapinės strategijos. Gamtos apžvalgos, reumatologija, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., ir Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Naviko nekrozės faktoriaus inhibitoriai - žinių būsena. Medicinos mokslo archyvai: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, ir Cerami, Ph. D, A. (1994). Naviko nekrozės faktorius: pleiotropinis citokinas ir terapinis taikinys. Metinė medicinos apžvalga, 45 (1), 491–503.
6. Wu, H. ir Hymowitz, SG (2010). Naviko nekrozės faktoriaus (TNF) struktūra ir funkcija ląstelės paviršiuje. Ląstelių signalizacijos vadove (p. 265–275). Akademinė spauda.