KANAVANO LIGA: SIMPTOMAI, PRIEŽASTYS, GYDYMAS - NEUROPSICHOLOGIJA - 2025

Canavan liga yra reta genetinė liga, kuri atsiranda dėl to, kad nervų ląstelės smegenyse yra sugadintas ir negali bendrauti vieni su kita . Šia liga serga bet kuri visuomenė ir etninė grupė, nors ji daug dažnesnė Aškenazių žydų populiacijoje ir jų palikuoniuose, kur yra 1 iš 6400–13 000 žmonių. Pasaulinis paplitimas nežinomas.

Ši liga priklauso leukodistrofijų grupei. Ši kategorija apima visus genetinius sutrikimus, kai pažeidžiamas mielino apvalkalas, supantis neuronų aksonus, todėl tarp neuronų yra blogas ryšys.

Dažniausia ir tuo pačiu sunkiausia šios ligos forma yra naujagimiai ar kūdikiai. Ši Kanavano ligos forma pasireiškia naujagimiams ar pirmaisiais jų gyvenimo metais.

Vaikai, kurie kenčia nuo šios ligos, pirmaisiais gyvenimo mėnesiais nesukelia jokių problemų, tačiau jie pradeda žydėti nuo 3 iki 5 mėnesių. Pagrindiniai simptomai yra dėl nepakankamo vystymosi, kai vaikai turi motorinių problemų, neleidžiančių jiems apsisukti, pasukti galvą ar sėdėti be jokios atramos.

Kiti dažni simptomai yra raumenų silpnumas (hipotonija), nenormalus galvos vystymasis (makrocefalija) ir dirglumas. Mažiau, jie taip pat gali turėti problemų su valgymu, traukuliais ir miego problemomis.

Kita mažiau paplitusi forma yra Kanavano liga, kuri prasideda vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje. Vaikai ir paaugliai, sergantys šia liga, turi kalbos vystymosi ir motorinių įgūdžių problemų, tačiau šios problemos dažnai būna tokios lengvos, kad nėra identifikuojamos kaip Kanavano ligos simptomai.

Kanavano liga sergančių žmonių gyvenimo trukmė yra labai nevienalytė, labai skiriasi priklausomai nuo ligos pradžios laiko.

Vaikai, sergantys naujagimiu ar kūdikiu, paprastai gyvena tik kelerius metus, nors kai kurie sulaukia paauglystės ir tik nedaugelis - suaugę. Nors tiems, kurie kenčia nuo nepilnamečių formos, gyvenimo trukmė yra normali.

Simptomai

Yra dvi gerai diferencijuotos Kanavano ligos formos: naujagimio ar kūdikystės pradžia ir vidurinės vaikystės ar paauglystės pradžia.

Naujagimio ar kūdikio pradžia

Kanavano ligos naujagimiui ar vaikui atsiradimo simptomai yra labai sunkūs, dažniausiai nepastebimi iki 3–50 mėnesių amžiaus, ir apima makrocefaliją, galvos motorinės kontrolės praradimą ir vystymosi nepakankamumą. Vystymosi trūkumai tampa akivaizdesni vaikui augant.

Sunkiausi simptomai yra susiję su motorinėmis problemomis, nes vaikai negali sėdėti ar atsistoti be palaikymo, vaikščioti ar kalbėti. Kai jie sensta, hipotonija gali sukelti spazmą.

Nors ir turi visas šias motorines problemas, jie gali išmokti bendrauti socialiai, šypsotis, rodyti į objektus …

Kai kuriuos vaikus taip pat vargina regos atrofija, sukelianti regėjimo problemų, nors jie vis tiek gali vizualiai atpažinti objektus.

Augant simptomams, jie sunkėja, sukelia miego sutrikimus, traukulius ir bėrimą. Vaikas tampa visiškai priklausomas, jam reikia pagalbos, norint atlikti bet kurią užduotį.

Šių vaikų gyvenimo trukmė yra gana trumpa, dauguma miršta per kelerius metus, nors kai kurie gyvena iki paauglystės ar pilnametystės.

Vidurinė vaikystė ar paauglystė

Kanavano liga, prasidedanti vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje, yra švelnesnė nei ankstesnė. Simptomai yra kai kurie žodinio ir motorinio vystymosi sunkumai.

Nors jie paprastai būna tokie lengvi, kad nėra identifikuojami kaip Canavano ligos simptomai, ši liga dažniausiai diagnozuojama atlikus šlapimo tyrimą, nes vienas iš žymenų yra didelė N-acetil-asparto rūgšties (NAA) koncentracija. , jo akronimas angliškai) šlapime.

Priežastys

Šią ligą sukelia geno, vadinamo ASPA, mutacija. Šis genas kontroliuoja fermentą aspartoacelazę, atsakingą už NAA molekulių skaidymą.

Dėl ASPA geno mutacijos aspartoacelazė sumažina jos efektyvumą, todėl ji nesuardys pakankamai NAA molekulių ir bus didelė šios medžiagos koncentracija. Kuo anksčiau įvyksta ši mutacija, tuo blogesnį poveikį ji turi.

Nors NAA molekulių veikimas nėra labai gerai suprantamas, atrodo, kad jos dalyvauja vandens molekulių pernešime per neuronus ir šios medžiagos perteklius neleidžia susidaryti naujam mielinui ir sunaikina esamas. Tai lemia, kad ryšiai tarp neuronų veikia netinkamai, o smegenys nesugeba normaliai vystytis.

Be to, ši liga gali būti paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Taigi, jei kiekvienas poros narys yra patogeniško ASPA geno varianto nešiotojas ir nusprendžia susilaukti vaiko, jie greičiausiai:

• Vaikas šia liga serga 25% atvejų.
• 50% atvejų vaikas yra vežėjas, tačiau neturi jokių problemų.
• Vaikas nėra net 25% vežėjas.

Labai svarbu, kad asmenys, priklausantys rizikos grupei, šiuo atveju aškenazių žydų palikuonys, atliktų genetinę analizę, kad patikrintų, ar jie neturi ASPA geno prieš susilaukdami vaiko.

Gydymas

Gydymas priklauso nuo ligos formos ir simptomų, kuriuos sukelia kiekvienas asmuo.

Gydymas naujagimių ar kūdikių Kanavano ligoms

Šiuo metu Canavan liga nėra išgydoma, todėl turimi gydymo būdai yra skirti pagerinti paciento gyvenimo kokybę palaikant, maitinant ir drėkinant bei užkertant kelią ir gydant infekcijas.

Vaikams rekomenduojama skirti fizioterapinį gydymą, siekiant pagerinti laikyseną ir motorinius įgūdžius, išvengti ir gydyti kontraktūras ir raumenų problemas, tokias kaip slėgio opos. Jie taip pat gali dalyvauti terapinėse ir švietimo programose, kad patobulintų savo bendravimo įgūdžius.

Medikamentinis gydymas apima priešepilepsinius vaistus (AED), jei vaikas turi traukulių, acetazolamidą ( ^prekės pavadinimas Diamox ^® ), kad sumažintų intrakranijinį slėgį, ir botulino toksino injekcijas (Botox ^® ), kad būtų galima gydyti spastiką, jei tokių yra.

Kas 6 mėnesius būtina atlikti stebėjimą, kad patikrintumėte, kokia yra vaiko būklė ir kaip jis vystosi.

Vidurinės vaikystės ar paauglystės Canavan ligos gydymas

Žmonės, kenčiantys nuo šios ligos formos, patiria daug švelnesnius simptomus, todėl jiems paprastai reikia tik terapijos, siekiant patobulinti kalbą, ar specialių ugdymo programų. Jiems nereikia jokių vaistų.

Rekomenduojama kasmet sekti vaiko būklę.

Nauji gydymo metodai

Kitų gydymo būdų veiksmingumas šiuo metu tiriamas tiek žmonėms, tiek gyvūnams.

Žmogaus studijos

- Ne virusinis vektorius

Tiriamas Canavano liga sergančių vaikų genetinio transplantacijos į smegenis efektyvumas, naudojant nevirusinį vektorių.

Pirmieji rezultatai rodo, kad šį transplantacijos būdą vaikai gerai toleruoja ir sukelia tam tikrus biocheminius, radiologinius ir metabolinius pokyčius, tačiau ligos išgydyti nėra naudinga, todėl tyrimai vis dar atliekami (Leone et al. 2000, Janson et al. iki 2002 m.).

- Vektorius VAAV2

McPhee ir kt. (2006) vykdo tyrimą, kurio metu sveikas ASPA genas yra persodinamas į įvairias vaikų kūno vietas, naudojant vektorių AAV2. Viename iš testų, kuriame dalyvavo 10 savanorių vaikų. Trims iš jų transplantacija suveikė ir neutralizavo jų antikūnus, tačiau nė vienam iš vaikų nepagerėjo.

- ličio citratas

Ličio citratas gali sumažinti NAA koncentracijos smegenyse lygį, todėl Assadi et al. (2010) nusprendė atlikti eksperimentą, kurio metu 60 dienų Canavano liga sergantiems žmonėms buvo paskirtas ličio citratas.

NAA koncentracijos lygis rastas baziniuose ganglijuose ir priekinės skilties baltojoje medžiagoje, nors klinikinių pagerėjimų nerasta.

- glicerolio triacetatas

Dėl aspartoacelazės fermentų trūkumo smegenyse mažas acetato kiekis, todėl Mahavarao ir jo komanda (2009) nusprendė duoti glicerolio triacetato dviem pacientams, sergantiems Kanavalo liga, kad padidėtų jų acetato lygis ir išsiaiškintumėte, ar tai padidėjo. taip pat aspartoacilazės kiekį.

Pacientai šį junginį gerai toleravo, nors klinikinių pagerėjimų nerasta. Šiuo metu jie vykdo tyrimus, skirdami didesnį kiekį glicerolio triacetato.

Tyrimai su gyvūnais

Vienas iš būdų sukurti gyvūnų modelius, vaizduojančius ligą, yra išmušti gyvūnai. Šie gyvūnai, dažniausiai pelės, yra genetiškai modifikuoti, kad pašalintų arba pakeistų ligą pakeitusį geną. Šiuo atveju modifikuotas genas yra ASPA genas.

Gyvūnų modeliai naudojami siekiant geriau suprasti ligą, ištirti jos biologinę koreliaciją ir patikrinti naujų gydymo būdų veiksmingumą.

Matalonas ir kt. (2003) naudojo išmuštas peles genų terapijos su AAV2, kaip vektoriaus, efektyvumui išbandyti. Jie nustatė, kad mielino apvalkalai pagerėjo, bet tik kai kuriose vietose, o ne visose smegenyse.

„Surendran“ komanda bendradarbiaudama su „Genzyme Corporation“ (2004) išbandė kamieninių ląstelių transplantacijos gydymą. Jie nustatė, kad buvo sukurti nauji oligodendrocitai, tačiau jų nepakanka visiems mielino apvalkalams atstatyti.

Kita komanda išbandė terapiją, kurią sudarė netinkamai veikiančių aspartociklazės fermentų pakeitimas naujais, kurie buvo švirkščiami į išmuštų pelių pilvaplėvę.

Trumpalaikiai rezultatai parodė, kad fermentai sugebėjo praeiti kraujo-smegenų barjerą (pasiekė tikslą) ir galėjo žymiai sumažinti NAA lygį smegenyse. Nors šie rezultatai yra daug žadantys, norint patikrinti ilgalaikį poveikį, būtina atlikti išilginį tyrimą (Zano ir kt., 2011).

Diagnozė

Pirmieji požymiai, įspėjantys gydytojus, kad kažkas negerai, yra fiziniai, ypač hipotonija ir makrocefalija.

Paprastai, jei pastebimi šie požymiai, paprastai atliekamas neurouimaging tyrimas su vaiku, siekiant nustatyti leukodistrofijos požymius, pavyzdžiui, mažesnį baltosios medžiagos tankį. Pažymėtina, kad šis testas yra mažiau efektyvus vaikams, sergantiems Kanavano liga, prasidedančia vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje.

Nustačius, kad vaikas serga leukodistrofija, atliekami konkretesni tyrimai, siekiant paneigti kitas ligas:

• Patikrinkite NAA lygį naudodamiesi:
  • Šlapimo analizė.
  • Analizuojamas amniono skystis (jei vaikas dar negimęs).
• Patikrinkite aspartato acilazės fermentų aktyvumą :
  • Odos ląstelių kultūros fibroblastų kiekiui patikrinti (nors šis tyrimas nepatikimas).
  • Šio fermento kiekis baltuosiuose kraujo kūneliuose ir trombocituose.
  • Amniocitai (vaisiaus ląstelės), jei vaikas dar negimęs.

Paskutinis ligos patvirtinimo žingsnis būtų genetinis tyrimas:

1. Tikrinama, ar nėra kai kurių patogeninių ASPA geno variantų (žinomiausi yra p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ir p.Ala305Glu).
2. Jei yra tik vienas iš šių variantų arba jo nėra, atliekama sekos analizė.
3. Jei sekos analizėje randamas tik vienas variantas arba jo nėra, atliekama dubliavimo ir trynimo analizė.

Nuorodos

1. „Assadi M“, „Janson C“, „Wang DJ“, „Goldfarb O“, „Suri N“, „Bilaniuk L“, „Leone P.“. Ličio citratas sumažina perteklinį galvos smegenų N-acetilo aspartato kiekį sergant Kanavano liga. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., ir Michals-Matalon, K. (2011). Kanavano liga. In R. Pagon, M. Adam ir H. Ardinger, GeneReviews (p. Internetas). Sietlas: Vašingtono universitetas.
4. Nacionalinis sveikatos institutas, NIH. (2016 m. Birželio 21 d.). Kanavano liga. Gauta iš „Genetics Home Reference“.
5. „Zano S“, „Malik R“, „Szucs S“, „Matalon R“, „Viola RE“. Aspartoacelazės modifikavimas, kad būtų galima naudoti fermentų pakaitinę terapiją gydant Kanavano ligą. „Mol Genet Metab“. 2011; 102: 176–80.