- Struktūra
- Aktyvinimas
- Tipai
- funkcijos
- Apoptozinės funkcijos
- Neapoptotinės funkcijos
- Imuninė funkcija
- Ląstelių dauginimuisi
- Kitos funkcijos
- Nuorodos
Į kaspazių yra efektorinių baltymai būdas programuota ląstelių mirtis arba apoptozę. Jie priklauso labai konservuotų nuo cisteino priklausomų ir aspartatui specifinių proteazių, iš kurių yra kilęs jų vardas, šeimai.
Aktyviojoje vietoje jie naudoja cisteino liekaną kaip katalizinį nukleofilą, kad skaidytų baltymų substratus su asparto rūgšties liekanomis jų struktūrose, ir ši funkcija yra labai svarbi vykdant apoptozinę programą.
Kaspazės-3 struktūra (Šaltinis: Jawahar Swaminathan ir MSD darbuotojai Europos bioinformatikos institute per „Wikimedia Commons“)
Apoptozė yra nepaprastai svarbus įvykis daugialąsteliniuose organizmuose, nes ji vaidina svarbų vaidmenį palaikant homeostazę ir audinių vientisumą.
Kaspazių vaidmuo apoptozėje prisideda prie kritinių homeostazės ir atstatymo procesų, taip pat struktūrinių komponentų skaidymo, dėl kurių tvarkingai ir sistemingai išardoma mirštanti ląstelė.
Šie fermentai pirmiausia buvo aprašyti C. elegans, tada giminingi genai buvo rasti žinduoliuose, kur jų funkcijos buvo nustatomos skirtingais genetiniais ir biocheminiais būdais.
Struktūra
Kiekviena aktyvioji kaspazė gaunama iš dviejų pirmtakų zymogeninių pro-kaspazių perdirbimo ir sujungimo. Šie pirmtakai yra trišalės molekulės, kurių „neveikiantis“ katalizinis aktyvumas yra nuo 32 iki 55 kDa.
Trys regionai yra žinomi kaip p20 (didelis vidinis centrinis domenas - 17–21 kDa ir turintis aktyviąją katalizinio subvieneto vietą), p10 (C-galinis domenas - 10–13 kDa, dar žinomas kaip mažas katalizinis subvienetas) ir DD domenas. (mirties sritis, 3-24 kDa, esanti N gale).
Kai kuriose pro kaspazėse p20 ir p10 domenai yra atskirti maža tarpų seka. Mirties prodomainai arba DD N-galo gale turi 80–100 likučių, kurie sudaro superšeimos, apoptozinių signalų perdavime, struktūrinius motyvus.
DD domenas, savo ruožtu, yra padalintas į du antrinius domenus: efektoriaus mirties domeną (DED) ir kaspazės įdarbinimo domeną (CARD), kurie yra sudaryti iš 6-7 antiparallelių α-amfipatinių sraigtų, sąveikaujančių su kiti baltymai per elektrostatinę ar hidrofobinę sąveiką.
Kaspazėse yra daug konservuotų liekanų, kurios yra atsakingos už bendrą struktūros sukūrimą ir jų sąveiką su ligadais surinkiant ir perdirbant zymogenus, taip pat su kitais reguliuojančiais baltymais.
Pro-kaspazės 8 ir 10 turi du DED domenus, išdėstytus kartu jų pro-srityje. Prokaspazės 1, 2, 4, 5, 9, 11 ir 12 turi CARD domeną. Abi domenai yra atsakingi už iniciatorių kaspazių pritraukimą į kompleksus, sukeliančius mirtį ar uždegimą.
Aktyvinimas
Kiekviena pro-kaspazė aktyvuojama reaguojant į specifinius signalus ir selektyviu proteolitiniu būdu apdorojant specifines asparto rūgšties liekanas. Apdorojimas baigiasi homodimerinių proteazių, kurios inicijuoja apoptozinį procesą, formavimu.
Iniciatorių kaspazės suaktyvinamos dimerizacijos būdu, o efektorinės - suaktyvinant tarpdomenus. Yra du kaspazių aktyvavimo būdai; išorinis ir vidinis.
Išorinis kelias arba mirties receptoriaus sąlygotas kelias reiškia mirties signalizacijos komplekso dalyvavimą kaip prokaspazių-8 ir 10 aktyvatoriaus kompleksą.
Vidinis kelias arba mitochondrijų tarpininkavimo būdas apoptosomą naudoja kaip pro-kaspazės-9 aktyvatoriaus kompleksą.
Tipai
Žinduoliai turi apie 15 skirtingų kaspazių, kilusių iš tos pačios genetinės šeimos. Ši šeimos šeima apima kitas antrines šeimas, kurios skirstomos į kategorijas atsižvelgiant į tarpinių domenų padėtį ir jų funkcijas.
Paprastai žinduoliams žinomi 3 kaspazių poklasiai:
1-uždegiminės arba I grupės kaspazės: kaspazės su dideliais prodomenais (kaspazė-1, kaspazė-4, kaspazė-5, kaspazė-12, kaspazė-13 ir kaspazė-14), kurios turi esminį vaidmenį brandinant citokinus ir esant uždegiminiam atsakui.
2-apoptozę inicijuojančios arba II grupės kaspazės: jos turi ilgą prodomeną (daugiau nei 90 aminorūgščių), turinčių arba DED domeną (kaspazės-8 ir kaspazės-10) arba kaspazės įdarbinimo domeną (kaspazės-2) ir kaspazė-9)
3 efektorių kaspazės arba III grupė: jie turi trumpus prodomenus (20–30 aminorūgščių).
funkcijos
Didžioji dalis atskirų kaspazių funkcijų buvo išsiaiškinta atliekant genų nutildymo eksperimentus arba gaunant mutantus, kiekvienam nustatant tam tikras funkcijas.
Apoptozinės funkcijos
Nors yra nuo kaspazės nepriklausomų apoptozinių būdų, šie fermentai yra kritiški daugeliui užprogramuotų ląstelių mirties įvykių, būtinų teisingam daugumos ląstelių organizmų sistemų vystymuisi.
Apoptoziniuose procesuose pradinės kaspazės yra kaspazės -2, -8, -9 ir -10, o tarp efektorinių kaspazių yra kaspazės -3, -6 ir -7.
Jo specifiniai tarpląsteliniai taikiniai yra branduoliniai sluoksniai ir citoskeletiniai baltymai, kurių skaidymas skatina ląstelių mirtį.
Neapoptotinės funkcijos
Kaspazės ne tik atlieka apoptozinį vaidmenį ląstelėje, nes kai kurių iš šių fermentų aktyvacija buvo įrodyta, nesant ląstelių žūties procesų. Neapoptozinis jo vaidmuo apima proteolitines ir neproteolitines funkcijas.
Jie dalyvauja fermentų proteolitiniame perdirbime, kad būtų išvengta ląstelių išardymo; jos taikiniai yra tokie baltymai kaip citokinai, kinazės, transkripcijos faktoriai ir polimerazės.
Šios funkcijos yra įmanomos dėl pro-kaspazių ar jų proteolizinių taikinių perdirbimo po vertimo, dėl fermentų erdvinio atskyrimo tarp ląstelių skyrių arba dėl reguliavimo kitais aukščiau esančiais efektoriniais baltymais.
Imuninė funkcija
Kai kurios kaspazės yra susijusios su svarbių imuninės sistemos veiksnių apdorojimu, pavyzdžiui, kaspazė-1, kuri perdirba pro-interleukiną-1β, kad sudarytų subrendusį IL-1β, kuris yra pagrindinis tarpininkas uždegiminiam atsakui.
Kaspazė-1 taip pat yra atsakinga už kitų interleukinų, tokių kaip IL-18 ir IL-33, perdirbimą, kurie yra susiję su uždegiminiu atsaku ir įgimtu imuniniu atsaku.
Ląstelių dauginimuisi
Daugeliu atvejų kaspazės dalyvauja ląstelių dauginimosi procese, ypač limfocituose ir kitose imuninės sistemos ląstelėse, o kaspazė-8 yra vienas iš svarbiausių dalyvaujančių fermentų.
Panašu, kad kaspazė-3 turi funkcijas ląstelių ciklo reguliavime, nes ji yra pajėgi perdirbti nuo ciklino priklausomą kinazės (CDK) inhibitorių p27, kuris prisideda prie ląstelių ciklo indukcijos progreso.
Kitos funkcijos
Kai kurios kaspazės dalyvauja ląstelių diferenciacijos procese, ypač ląstelių, patenkančių į post-mitozinę būseną, kuri kartais laikoma neišsamios apoptozės procesu.
Kaspazė-3 yra būtina tinkamam raumenų ląstelių diferenciacijai, o kitos kaspazės taip pat dalyvauja mieloidų, monocitų ir eritrocitų diferenciacijoje.
Nuorodos
- Chowdhury, I., Tharakan, B., ir Bhat, GK (2008). Kaspazės - atnaujinimas. Lyginamoji biochemija ir fiziologija, B dalis, 151, 10–27.
- Degterev, A., Boyce, M., ir Yuan, J. (2003). Dešimtmetis kaspazių. Oncogene, 22, 8543-8567.
- Earnshaw, WC, Martins, LM ir Kaufmann, SH (1999). Žinduolių kaspazės: struktūra, aktyvinimas, substratai ir funkcijos apoptozės metu. Metinė biochemijos apžvalga, 68, 383–424.
- Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Molekulinių ląstelių biologija (5-asis leidimas). Freeman, WH & Company.
- Nicholson, D., ir Thornberry, N. (1997). Kaspazės: žudikės proteazės. TIBS apžvalgos, 22, 299–306.
- Stennicke, HR, ir Salvesen, GS (1998). Kaspazių savybės. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.