Kad cyclooxygenases (Coxs), taip pat žinomas kaip prostaglandino H synthases arba synthases prostaglandino endoperoksido, oxygenases yra fermentai, priklausančių riebalų rūgšties myeloperoxidase superšeimai ir randami visų stuburinių.
Ciklooksigenazės yra bifunkciniai fermentai, nes jie turi du skirtingus katalizinius veiksmus: ciklooksigenazės aktyvumą ir peroksidazės aktyvumą, kurie leidžia katalizuoti bisoksigenaciją ir arachidono rūgšties redukciją, kad susidarytų prostaglandinas.
Ciklooksigenazės fermentų katalizuojama reakcija (šaltinis: „Pancrat“ per „Wikimedia Commons“)
Jų nebuvo rasta augaluose, vabzdžiuose ar vienaląsčiuose organizmuose, tačiau stuburo ląstelėse šie fermentai yra daugiausia endoplazminio retikulumo membranoje, pranešimų apie jų buvimą branduoliniame apvalkale, lipidų kūneliuose, mitochondrijose, gijinėse struktūrose , pūslelės ir kt.
Pirmieji ciklooksigenazių sintezuotų produktų aptikimai buvo atlikti sėkliniuose skysčiuose, todėl iš pradžių manyta, kad tai yra prostatos gaminamos medžiagos, todėl jie buvo vadinami „prostaglandinais“.
Šiandien žinoma, kad prostaglandinai yra sintetinami visuose stuburinių gyvūnų audiniuose ir netgi organizmuose, kurie neturi prostatos liaukų, ir kad skirtingi šių molekulių izomerai turi skirtingas funkcijas skirtinguose fiziologiniuose ir patologiniuose procesuose, tokiuose kaip karščiavimas, jautrumas. skausmas ar algezija, uždegimas, trombozė, mitogenezė, kraujagyslių išsiplėtimas ir kraujagyslių susiaurėjimas, ovuliacija. inkstų funkcija ir kt.
Tipai
Buvo pranešta apie dviejų rūšių ciklooksigenazių egzistavimą tarp stuburinių gyvūnų. Pirmasis, kuris buvo atrastas ir išgrynintas, yra žinomas kaip COX-1 arba tiesiog COX. Pirmą kartą jis buvo išvalytas 1976 m. Iš avių ir karvių sėklinių pūslelių.
Antroji ciklooksigenazė, rasta tarp eukariotų, buvo COX-2 1991 m. Iki šiol buvo įrodyta, kad visi stuburiniai gyvūnai, įskaitant kremzlines žuvis, kaulines žuvis, paukščius ir žinduolius, turi du genus, koduojančius fermentus. COX.
Vienas iš jų, COX-1, koduoja ciklooksigenazę 1, kuri yra konstitucinė, tuo tarpu COX-2 genas koduoja indukuojamą ciklooksigenazę 2.
Abiejų genų ir jų fermentų produktų charakteristikos
COX-1 ir COX-2 fermentai yra gana panašūs, tai suprantama kaip 60–65% jų aminorūgščių sekų panašumas.
Visų rūšių stuburinių gyvūnų ortologiniai COX-1 genai (skirtingų rūšių genai, turintys tą pačią kilmę) gamina COX-1 baltymus, kurių amino rūgščių sekų tapatumas yra iki 95%, o tai taip pat pasakytina apie ortologai COX-2, kurių produktai turi 70–90% tapatumo.
Cnidarai ir jūros gurkšniai taip pat turi du COX genus, tačiau jie skiriasi nuo kitų gyvūnų genų, todėl kai kurie autoriai kelia hipotezę, kad šie genai galėjo atsirasti dėl to paties bendro protėvio nepriklausomų dubliavimosi atvejų.
COX-1
COX-1 genas sveria maždaug 22 kb ir yra konstituciškai ekspresuojamas, kad užkoduotų COX-1 baltymą, kuriame prieš perdirbant yra daugiau ar mažiau 600 aminorūgščių liekanų, nes jis turi hidrofobinį signalo peptidą, po kurio pašalinimo gaunamas maždaug 576 baltymas. amino rūgštys.
Šis baltymas daugiausia randamas endoplazminiame retikulume ir jo bendra struktūra yra homodimerio pavidalu, tai yra, dvi identiškos polipeptido grandinės, susiejamos suformuojant aktyvųjį baltymą.
COX-2
Kita vertus, COX -2 genas sveria apie 8 kb, o jo ekspresiją indukuoja citokinai, augimo faktoriai ir kitos medžiagos. Jis koduoja fermentą COX-2, kuris, įskaitant signalinį peptidą, turi 604 aminorūgščių liekanas ir 581 po perdirbimo.
Šis fermentas taip pat yra homodimerinis ir randamas tarp endoplazminio retikulumo ir branduolinio apvalkalo.
2 tipo ciklooksigenazės (COX-2) molekulinė struktūra (Šaltinis: Citochromas c anglų kalbos Vikipedijoje per „Wikimedia Commons“)
Iš jų struktūrų analizės nustatyta, kad fermentai COX-1 ir COX-2 savo N galiniame gale ir šalia signalo peptido esančioje vietoje turi unikalų epidermio augimo faktoriaus (EGF) „modulį“. Anglų epidermio augimo faktorius).
Šiame modulyje yra labai konservuoti disulfidiniai ryšiai arba tiltai, kurie veikia kaip „dimerizacijos domenas“ tarp kiekvieno homodimerinio fermento dviejų polipeptidų.
Baltymai taip pat turi amfipatinius sraigtus, palengvinančius tvirtinimą prie vieno iš membranos sluoksnių. Be to, abiejų katalizinis domenas turi dvi aktyvias vietas, vieną su ciklooksigenazės aktyvumu, o kitą su peroksidazės aktyvumu.
Abu fermentai yra labai konservuoti baltymai, nedaug reikšmingų skirtumų tarp skirtingų rūšių dėl dimerizacijos ir membranų surišimo mechanizmų, taip pat kai kurių jų katalizinių domenų savybių.
COX baltymai taip pat turi glikozilinimo vietas, kurios yra būtinos jų funkcijai ir yra absoliučiai išsaugotos.
Reakcija
1 ir 2 ciklooksigenazės fermentai yra atsakingi už pirmųjų dviejų prostaglandinų biosintezės pakopų, kurios prasideda arachidono rūgšties pavertimu prostaglandinų pirmtakais, žinomais kaip hidroperoksiloendoperoksidas PGG2, katalizę.
Kad šie fermentai atliktų savo funkcijas, pirmiausia jie turi būti suaktyvinti proceso metu, priklausančiame nuo jų peroksidazės aktyvumo. Kitaip tariant, pagrindinis jo aktyvumas priklauso nuo peroksido substrato (tarpininkaujant aktyviosios vietos peroksidazei) redukcijos geležies, susijusios su hemo grupe, kuri tarnauja kaip kofaktorius, oksidacijai.
Hemo grupės oksidacija sukelia tirozilo radikalo susidarymą aktyviojoje ciklooksigenazės vietoje, kuris aktyvuoja fermentą ir skatina ciklooksigenazės reakcijos pradžią. Ši aktyvacijos reakcija gali įvykti tik vieną kartą, nes tirozilo radikalas regeneruojamas paskutinės reakcijos metu.
Inhibitoriai
Ciklooksigenazės dalyvauja prostaglandinų, kurie yra hormonai, turintys žarnyno gleivinės apsaugą, trombocitų kaupimosi ir inkstų funkcijos reguliavimo sintezėje, be to, kad dalyvauja uždegimo, skausmo ir karščiavimas.
Atsižvelgiant į tai, kad šie fermentai yra pagrindiniai šių hormonų gamyboje, ypač tų, kurie susiję su uždegiminiais procesais, atliekant daugybę farmakologinių tyrimų daugiausia dėmesio buvo skiriama ciklooksigenazių slopinimui.
Prie ibuprofeno prisijungusios ciklooksigenazės 1 molekulinė struktūra (Šaltinis: „Fvasconcellos“, 2007 m. Gegužės 5 d., „Wikimedia Commons“)
Taigi buvo parodyta, kad daugelio nesteroidinių vaistų nuo uždegimo veikimo mechanizmas susijęs su negrįžtamu ar grįžtamu (slopinančiu) ciklooksigenazės aktyviosios vietos acetilinimu šiuose fermentuose.
Šie vaistai apima piroksikamą, ibuprofeną, aspiriną, flurbiprofeną, diklofenaką, naprokseną ir kitus.
Nuorodos
- Botingas, RM (2006). Ciklooksigenazių inhibitoriai: mechanizmai, selektyvumas ir panaudojimas. Fiziologijos ir farmakologijos žurnalas, 57, 113.
- „Chandrasekharan“, NV, ir „Simmons“, DL (2004). Ciklooksigenazės. Genomo biologija, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Ciklooksigenazės fermentai: reguliavimas ir funkcija. Dabartinis vaisto dizainas, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, M. J., Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Ciklooksigenazės inhibitoriai blokuoja ląstelių augimą, padidina keramidą ir slopina ląstelių ciklą. Krūties vėžio tyrimai ir gydymas, 76 (1), 57–64.
- Rouzer, CA, ir Marnett, LJ (2009). Ciklooksigenazės: struktūrinės ir funkcinės įžvalgos. Lipidų tyrimų žurnalas, 50 (priedas), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS ir Botting, RM (1998). 1 IR 2 CIKLOKSIOGENAZĖS. Metinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga, 38 (1), 97–120.